Role of p53 serine 46 in p53 target gene regulation.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0017574
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发表时间：
2011-03-04
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Lohrum M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smeenk L;van Heeringen SJ;Koeppel M;Gilbert B;Janssen-Megens E;Stunnenberg HG;Lohrum M
肿瘤抑制因子p53在细胞生长控制中起着至关重要的作用，诱导了大量不同的反应途径。区分不同p53反应的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。在这里，我们分析了p53调节途径诱导放线菌素D和依托泊苷治疗导致更多的生长停滞与凋亡细胞分别。我们发现，尽管我们在全球转录组分析中观察到转录差异，但两种治疗方法的全基因组p53 DNA结合模式几乎相同。为了评估翻译后修饰在靶基因选择和激活中的作用，我们研究了与DNA结合的p53的丝氨酸46（p53-pS46）和丝氨酸15（p53-pS15）的全基因组磷酸化水平。有趣的是，与DNA结合的p53的S46磷酸化程度在定向凋亡的细胞中显著更高，而S15处的磷酸化程度保持高度相似。此外，我们的数据表明，不同的化疗治疗后，染色质相关的p53在S46磷酸化的量，而不是在pS15是较高的某些凋亡相关的靶基因。我们的数据提供的证据表明，细胞命运的决定并不是主要在一般的p53 DNA结合的水平上，并且后修饰的p53可以具有不同的DNA结合特性。
The tumor suppressor p53 plays a crucial role in cellular growth control inducing a plethora of different response pathways. The molecular mechanisms that discriminate between the distinct p53-responses have remained largely elusive. Here, we have analyzed the p53-regulated pathways induced by Actinomycin D and Etoposide treatment resulting in more growth arrested versus apoptotic cells respectively. We found that the genome-wide p53 DNA-binding patterns are almost identical upon both treatments notwithstanding transcriptional differences that we observed in global transcriptome analysis. To assess the role of post-translational modifications in target gene choice and activation we investigated the genome-wide level of phosphorylation of Serine 46 of p53 bound to DNA (p53-pS46) and of Serine 15 (p53-pS15). Interestingly, the extent of S46 phosphorylation of p53 bound to DNA is considerably higher in cells directed towards apoptosis while the degree of phosphorylation at S15 remains highly similar. Moreover, our data suggest that following different chemotherapeutical treatments, the amount of chromatin-associated p53 phosphorylated at S46 but not at pS15 is higher on certain apoptosis related target genes. Our data provide evidence that cell fate decisions are not made primarily on the level of general p53 DNA-binding and that post-translationally modified p53 can have distinct DNA-binding characteristics.
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