CGAS is a micronucleophagy receptor for the clearance of micronuclei.
CGAS is a micronucleophagy receptor for the clearance of micronuclei.
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CGAS 是一种微核吞噬受体，用于清除微核
DOI：
10.1080/15548627.2021.1899440
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发表时间：
2021-12
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Ge B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao M;Wang F;Wu J;Cheng Y;Cao Y;Wu X;Ma M;Tang F;Liu Z;Liu H;Ge B
摘要 微核一直被认为是基因组不稳定的标志，最近发现它是先天免疫反应的触发因素。微核频率的增加与许多疾病相关，但微核稳态调节的机制仍然很大程度上未知。在这里，我们报道了 CGAS（环状 GMP-AMP 合酶），一种已知的 DNA 传感和 DNA 修复调节剂，在基因毒性应激下以自噬依赖性方式减少微核的丰度。 CGAS 在自噬机制中积累，并以依赖于 MAP1LC3 相互作用区 (LIR) 的方式直接与 MAP1LC3B/LC3B 相互作用。重要的是，这种相互作用对于 MAP1LC3 募集到微核以及随后通过自噬（微核自噬）清除微核以响应基因毒性应激至关重要。此外，与激活微核驱动炎症的 DNA 传感功能相反，CGAS 介导的微核自噬会削弱基因毒性应激诱导的环 GMP-AMP (cGAMP) 的产生。因此，我们得出结论，CGAS 是微核选择性自噬清除的受体，并揭示了 CGAS 在微核稳态中抑制先天免疫监视的前所未有的作用。缩写：ATG：自噬相关； CGAS：环 GMP-AMP 合酶； CQ：氯喹； GABARAP：GABA A 型受体相关蛋白； GFP：绿色荧光蛋白； LAMP1：溶酶体相关膜蛋白1； LAMP2：溶酶体相关膜蛋白2； LIR，MAP1LC3 相互作用区域； MAP1LC3B/LC3B：微管相关蛋白1轻链3β； NDZ：诺考达唑； STING1：干扰素反应 cGAMP 相互作用子 1 的刺激剂
ABSTRACT Micronuclei are constantly considered as a marker of genome instability and very recently found to be a trigger of innate immune responses. An increased frequency of micronuclei is associated with many diseases, but the mechanism underlying the regulation of micronuclei homeostasis remains largely unknown. Here, we report that CGAS (cyclic GMP-AMP synthase), a known regulator of DNA sensing and DNA repair, reduces the abundance of micronuclei under genotoxic stress in an autophagy-dependent manner. CGAS accumulates in the autophagic machinery and directly interacts with MAP1LC3B/LC3B in a manner dependent upon its MAP1LC3-interacting region (LIR). Importantly, the interaction is essential for MAP1LC3 recruitment to micronuclei and subsequent clearance of micronuclei via autophagy (micronucleophagy) in response to genotoxic stress. Moreover, in contrast to its DNA sensing function to activate micronuclei-driven inflammation, CGAS-mediated micronucleophagy blunts the production of cyclic GMP-AMP (cGAMP) induced by genotoxic stress. We therefore conclude that CGAS is a receptor for the selective autophagic clearance of micronuclei and uncovered an unprecedented role of CGAS in micronuclei homeostasis to dampen innate immune surveillance. Abbreviations: ATG: autophagy-related; CGAS: cyclic GMP-AMP synthase; CQ: chloroquine; GABARAP: GABA type A receptor-associated protein; GFP: green fluorescent protein; LAMP1: lysosomal associated membrane protein 1; LAMP2: lysosomal associated membrane protein 2; LIR, MAP1LC3-interacting region; MAP1LC3B/LC3B: microtubule associated protein 1 light chain 3 beta; NDZ: nocodazole; STING1: stimulator of interferon response cGAMP interactor 1
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