Orthogonal Design of Experiments for Optimization of Lipid Nanoparticles for mRNA Engineering of CAR T Cells.
Orthogonal Design of Experiments for Optimization of Lipid Nanoparticles for mRNA Engineering of CAR T Cells.
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用于优化脂质纳米颗粒的实验的正交设计用于CAR T细胞的mRNA工程。
DOI：
10.1021/acs.nanolett.1c02503
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发表时间：
2022-01-12
期刊：
影响因子：
10.8
通讯作者：
Mitchell, Michael J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Billingsley, Margaret M.;Hamilton, Alex G.;Mai, David;Patel, Savan K.;Swingle, Kelsey L.;Sheppard, Neil C.;June, Carl H.;Mitchell, Michael J.
病毒工程嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是有效的靶向癌症免疫疗法，但其永久性 CAR 表达可能会导致严重的副作用。人们正在探索非病毒信使 RNA (mRNA) CAR T 细胞来克服这些缺点，但最常见的 T 细胞转染方法电穿孔受到细胞毒性的限制。作为一种潜在更安全的非病毒递送策略，本文筛选了具有不同赋形剂成分的可电离脂质纳米颗粒 (LNP) 制剂的连续文库，与标准制剂相比，以改善 mRNA 递送到 T 细胞的低细胞毒性，揭示 B10 是最佳制剂，mRNA 递送增加了 3 倍。与原代人 T 细胞中的电穿孔相比，B10 LNP 诱导的 CAR 表达相当，且细胞毒性降低，同时表现出有效的癌细胞杀伤作用。这些结果证明了赋形剂优化对 LNP 性能的影响，并支持 B10 LNP 作为 T 细胞工程的有效 mRNA 递送平台。
Viral engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapies are potent, targeted cancer immunotherapies, but their permanent CAR expression can lead to severe adverse effects. Nonviral messenger RNA (mRNA) CAR T cells are being explored to overcome these drawbacks, but electroporation, the most common T cell transfection method, is limited by cytotoxicity. As a potentially safer nonviral delivery strategy, here, sequential libraries of ionizable lipid nanoparticle (LNP) formulations with varied excipient compositions were screened in comparison to a standard formulation for improved mRNA delivery to T cells with low cytotoxicity, revealing B10 as the top formulation with a 3-fold increase in mRNA delivery. When compared to electroporation in primary human T cells, B10 LNPs induced comparable CAR expression with reduced cytotoxicity while demonstrating potent cancer cell killing. These results demonstrate the impact of excipient optimization on LNP performance and support B10 LNPs as a potent mRNA delivery platform for T cell engineering.
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影响因子：
82.9
作者：
Giavridis T;van der Stegen SJC;Eyquem J;Hamieh M;Piersigilli A;Sadelain M
通讯作者：
Sadelain M
DOI：
10.1038/s41577-019-0269-6
发表时间：
2020-05
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Irvine DJ;Dane EL
通讯作者：
Dane EL
影响因子：
46.9
作者：
Gilleron, Jerome;Querbes, William;Zerial, Marino
通讯作者：
Zerial, Marino
影响因子：
15
作者：
Chen, Delai;Love, Kevin T.;Anderson, Daniel G.
通讯作者：
Anderson, Daniel G.
影响因子：
29.4
作者：
Beatty GL;O'Hara MH;Lacey SF;Torigian DA;Nazimuddin F;Chen F;Kulikovskaya IM;Soulen MC;McGarvey M;Nelson AM;Gladney WL;Levine BL;Melenhorst JJ;Plesa G;June CH
通讯作者：
June CH