Over-expression of CKS1B activates both MEK/ERK and JAK/STAT3 signaling pathways and promotes myeloma cell drug-resistance.
Over-expression of CKS1B activates both MEK/ERK and JAK/STAT3 signaling pathways and promotes myeloma cell drug-resistance.
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DOI：
10.18632/oncotarget.105
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发表时间：
2010-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhan F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi L;Wang S;Zangari M;Xu H;Cao TM;Xu C;Wu Y;Xiao F;Liu Y;Yang Y;Salama M;Li G;Tricot G;Zhan F
在这里，我们证明了CKS1B在多发性骨髓瘤（MM）进展中的关键作用，并定义了CKS1B介导的SKP2/ p27kip1独立的下游信号通路。CKS1B在MM细胞中的强制表达增加了细胞的多药耐药。CKS1B激活STAT3和MEK/ERK通路。相反，SKP2敲低或p27Kip1过表达导致STAT3和MEK/ERK通路的激活。进一步的研究表明BCL2是MEK/ERK信号传导的下游靶点。刺激STAT3和MEK/ERK信号通路部分消除CKS1B敲低诱导的MM细胞死亡和生长抑制。通过特异性抑制剂靶向STAT3和MEK/ ERK信号通路，在cks1b过表达的MM细胞中诱导显著的MM细胞死亡和生长抑制，并且它们的组合产生协同作用。因此，我们的研究结果为靶向侵袭性过表达cks1b的MM中的STAT3和MEK/ERK/ BCL2信号提供了理论依据。
Here we demonstrate the crucial role of CKS1B in multiple myeloma (MM) progression and define CKS1B-mediated SKP2/p27Kip1-independent down-stream signaling pathways. Forced-expression of CKS1B in MM cells increased cell multidrug-resistance. CKS1B activates STAT3 and MEK/ERK pathways. In contrast, SKP2 knockdown or p27Kip1 over-expression resulted in activation of the STAT3 and MEK/ERK pathways. Further investigations showed that BCL2 is a downstream target of MEK/ERK signaling. Stimulation of STAT3 and MEK/ERK signaling pathways partially abrogated CKS1B knockdown induced MM cell death and growth inhibition. Targeting STAT3 and MEK/ ERK signaling pathways by specific inhibitors induced significant MM cell death and growth inhibition in CKS1B-overexpressing MM cells and their combinations resulted in synergy. Thus, our findings provide a rationale for targeting STAT3 and MEK/ERK/ BCL2 signaling in aggressive CKS1B-overexpressing MM.
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