Characterization of WDR20: A new regulator of the ERAD machinery.
Characterization of WDR20: A new regulator of the ERAD machinery.
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WDR20 的特性：ERAD 机械的新调节器。
DOI：
10.1016/j.bbamcr.2018.04.006
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发表时间：
2018-07
影响因子：
5.1
通讯作者：
Li Lian-Yun
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ju Lin-Gao;Lin Xiang;Yan Dong;Li Qing-Lan;Wu Min;Li Lian-Yun
ERAD是蛋白质质量控制的重要过程，其从ER中消除错误折叠或未组装的蛋白质。在经历蛋白酶体降解之前，错误折叠的蛋白质从ER膜移位到胞质溶胶中，这需要AAA ATP酶p97/VCP及其辅因子NPL 4-UFD 1二聚体。在这里，我们进行了基于CRISPR的筛选，并确定了许多ERAD调控的候选者。我们进一步证实了FBOX 2、TRIM 6、UFL 1和WDR 20这四种蛋白是ERAD的新调控因子。进一步探讨了WDR 20在ERAD中的分子机制。WDR 20的缺失抑制TCRα（一种典型的ERAD底物）的降解，而WDR 20过表达降低TCRα蛋白水平。WDR 20与TCRα和ERAD系统的中枢调节因子p97、GP 78和HRD 1相关。WDR 20的一部分定位于含ER的微粒体膜。WDR 20表达增加TCRα泛素化，HRD 1 E3连接酶是该过程所必需的。WDR 20可能作为衔接蛋白介导p97与TCRα之间的相互作用。我们的研究提供了新的候选人，并揭示了WDR 20在ERAD调节中的意想不到的作用。
ERAD is an important process of protein quality control that eliminates misfolded or unassembled proteins from ER. Before undergoing proteasome degradation, the misfolded proteins are dislocated from ER membrane into cytosol, which requires the AAA ATPase p97/VCP and its cofactor, the NPL4-UFD1 dimer. Here, we performed a CRISPR-based screen and identify many candidates for ERAD regulation. We further confirmed four proteins, FBOX2, TRIM6, UFL1 and WDR20, are novel regulators for ERAD. Then the molecular mechanism for WDR20 in ERAD is further characterized. Depletion of WDR20 inhibits the degradation of TCRα, a typical ERAD substrate, while WDR20 overexpression reduces TCRα protein level. WDR20 associates with TCRα and central regulators of the ERAD system, p97, GP78 and HRD1. A portion of WDR20 localizes to the ER-containing microsomal membrane. WDR20 expression increases TCRα ubiquitination, and HRD1 E3 ligase is essential for the process. WDR20 seems to serve as an adaptor protein to mediate the interaction between p97 and TCRα. Our study provides novel candidates and reveals an unexpected role of WDR20 in ERAD regulation.
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