Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase.
Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cell.2017.05.042
复制
发表时间：
2017-06-15
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Ebright RH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Maffioli SI;Zhang Y;Degen D;Carzaniga T;Del Gatto G;Serina S;Monciardini P;Mazzetti C;Guglierame P;Candiani G;Chiriac AI;Facchetti G;Kaltofen P;Sahl HG;Dehò G;Donadio S;Ebright RH
耐药细菌病原体构成了紧迫的公共卫生危机。在这里，我们报告通过微生物提取物筛选发现了一种核苷类似物抑制剂，它可以抑制细菌 RNA 聚合酶 (RNAP)，并对耐药细菌病原体表现出抗菌活性：假尿嘧啶 (PUM)。 PUM 是一种天然产物，包含与 6'-氨基-假尿苷缀合的甲脒基化、N-羟基化 Gly-Gln 二肽。 PUM 在体外有效且选择性地抑制细菌 RNAP，抑制培养物中的细菌生长，并清除化脓性链球菌腹膜炎小鼠模型中的感染。 PUM 通过 RNAP 上的结合位点（NTP 添加位点）和机制（与 UTP 竞争占据 NTP 添加位点）抑制 RNAP，这与 RNAP 抑制剂和现有抗菌药物利福平 (Rif) 不同。 PUM与Rif共同给药时表现出附加的抗菌活性，与Rif没有交叉耐药性，并且表现出比Rif低一个数量级的自发耐药率。 PUM 是一种非常有前途的抗菌治疗先导药物。
Drug-resistant bacterial pathogens pose an urgent public-health crisis. Here, we report the discovery, from microbial-extract screening, of a nucleoside-analog inhibitor that inhibits bacterial RNA polymerase (RNAP) and exhibits antibacterial activity against drug-resistant bacterial pathogens: pseudouridimycin (PUM). PUM is a natural product comprising a formamidinylated, N-hydroxylated Gly-Gln dipeptide conjugated to 6′-amino-pseudouridine. PUM potently and selectively inhibits bacterial RNAP in vitro, inhibits bacterial growth in culture, and clears infection in a mouse model of Streptococcus pyogenes peritonitis. PUM inhibits RNAP through a binding site on RNAP (the NTP addition site) and mechanism (competition with UTP for occupancy of the NTP addition site) that differ from those of the RNAP inhibitor and current antibacterial drug rifampin (Rif). PUM exhibits additive antibacterial activity when co-administered with Rif, exhibits no cross-resistance with Rif, and exhibits a spontaneous resistance rate an order-of-magnitude lower than that of Rif. PUM is a highly promising lead for antibacterial therapy.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
3.8
作者：
Garibyan, L;Huang, T;Miller, JH
通讯作者：
Miller, JH
影响因子：
2.2
作者：
Holowachuk, SA;Bal'a, MF;Buddington, RK
通讯作者：
Buddington, RK
DOI：
10.1016/j.str.2015.06.009
发表时间：
2015-08-04
期刊：
Structure (London, England : 1993)
影响因子：
--
作者：
Feng Y;Degen D;Wang X;Gigliotti M;Liu S;Zhang Y;Das D;Michalchuk T;Ebright YW;Talaue M;Connell N;Ebright RH
通讯作者：
Ebright RH
DOI：
10.1073/pnas.0908782106
发表时间：
2009-11-24
影响因子：
11.1
作者：
Hudson, Brian P.;Quispe, Joel;Lawson, Catherine L.
通讯作者：
Lawson, Catherine L.