Capping amyloid β-sheets of the tau-amyloid structure VQIVYK with hexapeptides designed to arrest growth. An ONIOM and density functional theory study.
Capping amyloid β-sheets of the tau-amyloid structure VQIVYK with hexapeptides designed to arrest growth. An ONIOM and density functional theory study.
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DOI：
10.1021/jp501890p
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发表时间：
2014-03-27
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Dannenberg JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Plumley JA;Ali-Torres J;Pohl G;Dannenberg JJ
我们提出了 ONIOM 计算，使用密度泛函理论 (DFT) 作为高水平，AM1 作为中水平，探索不同六肽序列终止与阿尔茨海默病有关的 tau 淀粉样蛋白模型生长的能力。我们描绘并探索了几种设计原则（侧链中的氢键、在平行片生长边缘上使用反平行相互作用、使用全d残基在片边缘形成波纹相互作用、以及取代抑制进一步生长的氢键供体N-H），这些原则可以单独使用或组合使用来设计这样的肽，与天然序列相比，该肽与乙酰基-VQIVYK-NHCH3的平行β-折叠具有更大的亲和力，并且将防止另一条链与片材结合，从而为正在生长的片材提供一个盖子，阻止进一步的生长。我们发现 Q 被乙酰赖氨酸 (aK) 残基取代的肽是特别有前途的候选肽，特别是如果使用反向序列 (KYVIaKV) 与片层形成反平行相互作用。
We present ONIOM calculations using density functional theory (DFT) as the high and AM1 as the medium level that explore the abilities of different hexapeptide sequences to terminate the growth of a model for the tau-amyloid implicated in Alzheimer’s disease. We delineate and explore several design principles (H-bonding in the side chains, using antiparallel interactions on the growing edge of a parallel sheet, using all-d residues to form rippled interactions at the edge of the sheet, and replacing the H-bond donor N–H’s that inhibit further growth) that can be used individually and in combination to design such peptides that will have a greater affinity for binding to the parallel β-sheet of acetyl-VQIVYK-NHCH3 than the natural sequence and will prevent another strand from binding to the sheet, thus providing a cap to the growing sheet that arrests further growth. We found peptides in which the Q is replaced by an acetyllysine (aK) residue to be particularly promising candidates, particularly if the reverse sequence (KYVIaKV) is used to form an antiparallel interaction with the sheet.
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