Hotspots of missense mutation identify neurodevelopmental disorder genes and functional domains.
Hotspots of missense mutation identify neurodevelopmental disorder genes and functional domains.
复制标题
错义突变热点识别神经发育障碍基因和功能域
DOI：
10.1038/nn.4589
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发表时间：
2017-08
影响因子：
25
通讯作者：
Eichler EE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Geisheker MR;Heymann G;Wang T;Coe BP;Turner TN;Stessman HAF;Hoekzema K;Kvarnung M;Shaw M;Friend K;Liebelt J;Barnett C;Thompson EM;Haan E;Guo H;Anderlid BM;Nordgren A;Lindstrand A;Vandeweyer G;Alberti A;Avola E;Vinci M;Giusto S;Pramparo T;Pierce K;Nalabolu S;Michaelson JJ;Sedlacek Z;Santen GWE;Peeters H;Hakonarson H;Courchesne E;Romano C;Kooy RF;Bernier RA;Nordenskjöld M;Gecz J;Xia K;Zweifel LS;Eichler EE
虽然新生的错义突变被预测为比基因截短突变更多地导致自闭症，但大多数研究都集中在后者上。我们确定了神经发育障碍(NDDS)患者的从头错义突变的性质，并强调了35个具有过度错义突变的基因。此外，36个基因中的40个氨基酸位点发生了反复突变，对17,689名NDD患者的20个氨基酸位点进行了定向测序，发现了21名具有相同错义突变的新患者。一个复发位点(p.Ala636Thr)发生在谷氨酸受体亚单位GRIA1中。同源但不同的小鼠谷氨酸受体亚基GRID2中的这种相同的氨基酸替换与Lurcher共济失调有关。对5名GRIA1突变个体的表型随访显示，有证据表明有特定的学习障碍和自闭症。总体而言，我们发现200个基因中的从头突变显著聚集，突出了特定的功能区域和突触候选基因在NDD病理中的重要作用。
Although de novo missense mutations have been predicted to account for more cases of autism than gene-truncating mutations, most research has focused on the latter. We identified the properties of de novo missense mutations in patients with neurodevelopmental disorders (NDDs) and highlight 35 genes with excess missense mutations. Additionally, 40 amino acid sites were recurrently mutated in 36 genes, and targeted sequencing of 20 sites in 17,689 NDD patients identified 21 new patients with identical missense mutations. One recurrent site (p.Ala636Thr) occurs in a glutamate receptor subunit, GRIA1. This same amino acid substitution in the homologous but distinct mouse glutamate receptor subunit Grid2 is associated with Lurcher ataxia. Phenotypic follow-up in five individuals with GRIA1 mutations shows evidence of specific learning disabilities and autism. Overall, we find significant clustering of de novo mutations in 200 genes, highlighting specific functional domains and synaptic candidate genes important in NDD pathology.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btt017
发表时间：
2013-03-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Douville C;Carter H;Kim R;Niknafs N;Diekhans M;Stenson PD;Cooper DN;Ryan M;Karchin R
通讯作者：
Karchin R
影响因子：
30.8
作者：
Durand, Christelle M.;Betancur, Catalina;Bourgeron, Thomas
通讯作者：
Bourgeron, Thomas
影响因子：
30.8
作者：
Hoischen, Alexander;van Bon, Bregje W. M.;Veltman, Joris A.
通讯作者：
Veltman, Joris A.
影响因子：
30.8
作者：
Francioli, Laurent C.;Menelaou, Andronild;Wijmenga, Cisca
通讯作者：
Wijmenga, Cisca
影响因子：
7
作者：
Hiatt JB;Pritchard CC;Salipante SJ;O'Roak BJ;Shendure J
通讯作者：
Shendure J