Crystal structure of a constitutive active mutant of adenosine A2A receptor
Crystal structure of a constitutive active mutant of adenosine A2A receptor
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腺苷A2A受体组成型活性突变体的晶体结构
DOI：
10.1101/2021.09.08.459393
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发表时间：
2021-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gaojie Song
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yuan Weng;Suwen Zhao;Qingtong Zhou;Min Cui;Deqiang Yao;Gaojie Song
先前，我们报道了A类G蛋白偶联受体（GPCR）的共同激活途径，其中一系列保守残基/基序在细胞外激动剂结合期间经历构象变化并最终诱导细胞内G蛋白的偶联，并且通过该机制成功预测了A2 A腺苷受体（A2 AAR）的几种新的组成性活性或失活突变（Zhou et al.，2019年）。在这里，我们确定了一个典型的A2 AAR组成型活性突变体I92 N与激动剂UK-432097复合物的晶体结构，以揭示突变诱导的组成型活性的分子机制。突变的I92 N与附近的残基形成亲水相互作用网络，包括CWxP基序的W6.48，其在野生型A2 AAR中不存在。虽然突变体结构总体上类似于先前确定的中间状态A2 AAR结构（PDB ID：3QAK），但分子动力学模拟表明，I92 N突变体通过亲水相互作用网络稳定亚稳态中间状态，并有利于受体构象向活性状态转变。本研究为构象突变引发的特殊药理学结果提供了结构模板，并为A类GPCR的结构或药理学研究提供了参考。
Previously we reported a common activation pathway of the class A G protein-coupled receptors (GPCRs) in which a series of conserved residues/motifs undergo conformational change during extracellular agonist binding and finally induce the coupling of intracellular G protein, and successfully predicted several novel constitutive active or inactive mutations for A2A adenosine receptor (A2AAR) through this mechanism (Zhou et al., 2019). Here we determined the crystal structure of a typical A2AAR constitutive active mutant I92N in complex with agonist UK-432097 to reveal the molecular mechanism of mutation-induced constitutive activity. The mutated I92N forms a hydrophilic interaction network with nearby residues including W6.48 of the CWxP motif, which is absent in the wild type A2AAR. Although the mutant structure is overall similar to the previously determined intermediate state A2AAR structure (PDB ID: 3QAK), the molecular dynamics simulations suggested that the I92N mutant stabilizes the metastable intermediate state through the hydrophilic interaction network and favors the receptor conformational transition towards the active state. This research provides a structural template toward the special pharmacological outcome triggered by conformational mutation and sheds light on future structural or pharmacological studies among class A GPCRs.
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影响因子：
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作者：
Danoff, Joshua S.;Whelan, Emma A.;Connelly, Jessica J.
通讯作者：
Connelly, Jessica J.
影响因子：
3
作者：
Vanommeslaeghe, K.;Hatcher, E.;Acharya, C.;Kundu, S.;Zhong, S.;Shim, J.;Darian, E.;Guvench, O.;Lopes, P.;Vorobyov, I.;MacKerell, A. D., Jr.
通讯作者：
MacKerell, A. D., Jr.
DOI：
10.1101/362970
发表时间：
2018-07
期刊：
Structure(London, England:1993)
影响因子：
--
作者：
Wanling Song;Hsin-Yung Yen;C. Robinson;M. Sansom
通讯作者：
Wanling Song;Hsin-Yung Yen;C. Robinson;M. Sansom
影响因子：
19.6
作者：
Erdelyi, Laszlo S.;Mann, W. Alexander;Hunyady, Laszlo
通讯作者：
Hunyady, Laszlo
影响因子：
64.8
作者：
Ye, Libin;Van Eps, Ned;Prosser, R. Scott
通讯作者：
Prosser, R. Scott