An effective approach to prevent immune rejection of human ESC-derived allografts.
An effective approach to prevent immune rejection of human ESC-derived allografts.
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预防人类 ESC 来源的同种异体移植物免疫排斥的有效方法
DOI：
10.1016/j.stem.2013.11.014
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发表时间：
2014-01-02
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Fu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rong Z;Wang M;Hu Z;Stradner M;Zhu S;Kong H;Yi H;Goldrath A;Yang YG;Xu Y;Fu X
人类胚胎干细胞（HESC）对细胞疗法作为不同分化细胞类型的来源有着巨大的希望。意识到这种潜力的一个关键瓶颈是受体对hESC衍生细胞的同种异体免疫排斥。在这里，我们优化了人性化的小鼠（HU-MICE），该小鼠与功能性人体免疫系统重构，该系统迫使hESC及其衍生物有力排斥。我们建立了在分化之前和之后组成性地表达CTLA4-Ig和PD-L1的敲击hESC，表示CP hESC。然后，我们证明了同种异体CP HESC衍生的畸胎瘤，成纤维细胞和心肌细胞在HU-MICE中受到免疫保护，而从亲本hESC则得出的细胞有效地拒绝了。两种破坏T细胞共刺激途径的CTLA4-Ig的表达和激活T细胞抑制途径的PD-L1的表达都必须允许免疫保护，因为它们本身都不足够。这些发现对于制定一种保护hESC衍生细胞免受同种异体免疫反应的策略而无需全身免疫抑制的策略至关重要。
Human embryonic stem cells (hESCs) hold great promise for cell therapy as a source of diverse differentiated cell types. One key bottleneck to realizing such potential is allogenic immune rejection of hESC-derived cells by recipients. Here, we optimized humanized mice (Hu-mice) reconstituted with a functional human immune system that mounts a vigorous rejection of hESCs and their derivatives. We established knock-in hESCs that constitutively express CTLA4-Ig and PD-L1 before and after differentiation, denoted CP hESCs. We then demonstrated that allogenic CP hESC-derived teratomas, fibroblasts, and cardiomyocytes are immune protected in Hu-mice, while cells derived from parental hESCs are effectively rejected. Expression of both CTLA4-Ig, which disrupts T-cell co-stimulatory pathways, and PD-L1, which activates T-cell inhibitory pathway, is required to confer immune protection as neither was sufficient on their own. These findings are instrumental for developing a strategy to protect hESC-derived cells from allogenic immune responses without requiring systemic immune suppression.
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