Targeting IRE1 endoribonuclease activity alleviates cardiovascular lesions in a murine model of Kawasaki disease vasculitis.
Targeting IRE1 endoribonuclease activity alleviates cardiovascular lesions in a murine model of Kawasaki disease vasculitis.
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DOI：
10.1172/jci.insight.157203
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发表时间：
2022-03-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Arditi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Marek-Iannucci S;Yildirim AD;Hamid SM;Ozdemir AB;Gomez AC;Kocatürk B;Porritt RA;Fishbein MC;Iwawaki T;Noval Rivas M;Erbay E;Arditi M
川崎病（KD）是儿童非先天性心脏病的主要病因。在小鼠和人类中的研究提出NLRP 3/IL-1β途径是KD病理生理学的主要驱动因素。内质网（ER）应激可激活NLRP 3炎性体，但据我们所知，ER应激在KD病理生理学中的潜在意义尚未研究。我们使用人类患者数据和干酪乳杆菌细胞壁提取物（LCWE）KD血管炎小鼠模型来表征ER应激对心血管病变发展的影响。KD患者转录组学和LCWE注射小鼠腹主动脉的单细胞RNA测序揭示了ER应激基因表达的变化。通过条件性删除髓样细胞中的肌醇需要酶1（IRE 1）或通过抑制IRE 1核糖核酸内切酶（RNase）活性从遗传上减轻ER应激，可显著减少LCWE诱导的心血管病变形成以及减少caspase-1活性和IL-1β分泌。这些结果证明了ER应激与KD发病机制的因果关系，并突出了IRE 1 RNA酶活性作为潜在的新治疗靶点。
Kawasaki disease (KD) is the leading cause of noncongenital heart disease in children. Studies in mice and humans propound the NLRP3/IL-1β pathway as the principal driver of KD pathophysiology. Endoplasmic reticulum (ER) stress can activate the NLRP3 inflammasome, but the potential implication of ER stress in KD pathophysiology has not been investigated to our knowledge. We used human patient data and the Lactobacillus casei cell wall extract (LCWE) murine model of KD vasculitis to characterize the impact of ER stress on the development of cardiovascular lesions. KD patient transcriptomics and single-cell RNA sequencing of the abdominal aorta from LCWE-injected mice revealed changes in the expression of ER stress genes. Alleviating ER stress genetically, by conditional deletion of inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) in myeloid cells, or pharmacologically, by inhibition of IRE1 endoribonuclease (RNase) activity, led to significant reduction of LCWE-induced cardiovascular lesion formation as well as reduced caspase-1 activity and IL-1β secretion. These results demonstrate the causal relationship of ER stress to KD pathogenesis and highlight IRE1 RNase activity as a potential new therapeutic target.
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通讯作者：
Papa FR
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