CRISPR-mediated BMP9 ablation promotes liver steatosis via the down-regulation of PPARα expression.
CRISPR-mediated BMP9 ablation promotes liver steatosis via the down-regulation of PPARα expression.
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CRISPR 介导的 BMP9 消融通过下调 PPARα 表达促进肝脏脂肪变性
DOI：
10.1126/sciadv.abc5022
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发表时间：
2020-11
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Fan X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang Z;Li P;Shang Q;Wang Y;He J;Ge S;Jia R;Fan X
肝细胞因子BMP 9通过调节脂代谢关键因子PPARα减轻脂肪肝。肥胖导致以肝脂肪变性为特征的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展。除骨形态发生蛋白9（BMP 9）外，其他几种骨形态发生蛋白均与代谢综合征相关。这项研究表明，肝脏细胞因子BMP 9在NAFLD模型小鼠和患者的肝脏和血清中减少。BMP 9敲低诱导Hepa 1-6细胞中的脂质积累。BMP 9基因敲除小鼠表现出脂肪肝，这是由于过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达下调和脂肪酸氧化减少所致。在体外，重组BMP 9处理通过激活p-smad增强PPARα启动子活性来减弱甘油三酯蓄积。PPARα特异性拮抗剂GW 6471消除了BMP 9敲低的作用。此外，腺相关病毒介导的BMP 9在小鼠肝脏中的过表达显著减轻肝脏脂肪变性和肥胖相关的代谢综合征。这些发现表明，BMP 9在以PPARα依赖性方式调节肝脏脂质代谢中起关键作用，并可能为NAFLD治疗方法提供以前未知的见解。
Hepatic cytokine BMP9 attenuates fatty liver by regulating the key lipid metabolism factor PPARα. Obesity drives the development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) characterized by hepatic steatosis. Several bone morphogenetic proteins (BMPs) except BMP9 were reported related to metabolic syndrome. This study demonstrates that liver cytokine BMP9 is decreased in the liver and serum of NAFLD model mice and patients. BMP9 knockdown induces lipid accumulation in Hepa 1-6 cells. BMP9–knockout mice exhibit hepatosteatosis due to down-regulated peroxisome proliferator–activated receptor α (PPARα) expression and reduced fatty acid oxidation. In vitro, recombinant BMP9 treatment attenuates triglyceride accumulation by enhancing PPARα promoter activity via the activation of p-smad. PPARα-specific antagonist GW6471 abolishes the effect of BMP9 knockdown. Furthermore, adeno-associated virus–mediated BMP9 overexpression in mouse liver markedly relieves liver steatosis and obesity-related metabolic syndrome. These findings indicate that BMP9 plays a critical role in regulating hepatic lipid metabolism in a PPARα-dependent manner and may provide a previously unknown insight into NAFLD therapeutic approaches.
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