Impaired autophagy in the lipid-storage disorder Niemann-Pick type C1 disease.
Impaired autophagy in the lipid-storage disorder Niemann-Pick type C1 disease.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.10.042
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发表时间：
2013-12-12
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Jaenisch R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sarkar S;Carroll B;Buganim Y;Maetzel D;Ng AH;Cassady JP;Cohen MA;Chakraborty S;Wang H;Spooner E;Ploegh H;Gsponer J;Korolchuk VI;Jaenisch R
在一些疾病中，自噬功能障碍与错误折叠的蛋白质积累和细胞毒性有关。自噬的改变是否也有助于脂质储存障碍的病理尚不清楚。本研究显示，在与胆固醇积累相关的Niemann-Pick型C1 （NPC1）疾病中，由于SNARE机制失败导致的两相体形成缺陷，自噬体的成熟受损，而溶酶体的蛋白水解功能不受影响。功能性NPC1蛋白的表达修复了这一缺陷。抑制自噬也会导致胆固醇积累。在Npc1突变小鼠的病变器官中发现了受损的自噬。潜在的治疗相关性是HP-β-环糊精，用于胆固醇消耗治疗，阻碍自噬，而刺激自噬恢复其独立于两性体形成的功能。我们的数据表明，低剂量不干扰自噬的HP-β-环糊精，加上自噬诱导剂，可能为NPC1疾病提供合理的治疗策略。
Autophagy dysfunction has been implicated in misfolded protein accumulation and cellular toxicity in several diseases. Whether alterations in autophagy also contribute to the pathology of lipid storage disorders is not clear. Here we show defective autophagy in Niemann-Pick type C1 (NPC1) disease associated with cholesterol accumulation, where maturation of autophagosomes is impaired due to defective amphisome formation caused by failure in SNARE machinery, whilst the lysosomal proteolytic function remains unaffected. Expression of functional NPC1 protein rescues this defect. Inhibition of autophagy also causes cholesterol accumulation. Compromised autophagy was seen in disease-affected organs of Npc1 mutant mice. Of potential therapeutic relevance is that HP-β-cyclodextrin, which is used for cholesterol depletion treatment, impedes autophagy, whereas stimulating autophagy restores its function independent of amphisome formation. Our data suggest that a low dose of HP-β-cyclodextrin that does not perturb autophagy, coupled with an autophagy inducer, may provide a rational treatment strategy for NPC1 disease.
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