Targeting botulinum A cellular toxicity: a prodrug approach.
Targeting botulinum A cellular toxicity: a prodrug approach.
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DOI：
10.1021/jm400873n
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发表时间：
2013-10-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Janda KD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Silhár P;Eubanks LM;Seki H;Pellett S;Javor S;Tepp WH;Johnson EA;Janda KD
肉毒神经毒素轻链蛋白水解酶已成为肉毒杆菌中毒暴露后治疗的重要靶点。基于异羟肟酸的小分子已被证明是具有纳摩尔KI值的LC/A的有效抑制剂，然而，可以想象，它们缺乏细胞活性，可能是由于膜通透性低所致。为了克服这种潜在的可能性，我们研究了两种前药策略，1，4，2-二恶唑和氨基甲酸酯，基于我们的1-金刚烷基乙酰异羟肟酸支架。1，4，2-二恶唑前药没有显示细胞活性，然而，氨基甲酸酯显示了细胞效力，最有效的化合物显示EC50值为20μM。细胞转运研究是使用一种“荧光沉默的”前药进行的，该前药一直保持这种状态，直到细胞摄取完成，这使得能够可视化药物在神经细胞内的释放。总之，这项研究为未来利用这些前体药物以及其他抗肉毒杆菌药物的特定靶向和输送进入神经细胞的研究奠定了基础。
The botulinum neurotoxin light chain (LC) protease has become an important therapeutic target for post-exposure treatment of botulism. Hydroxamic acid based small molecules have proven to be potent inhibitors of LC/A with nanomolar Ki values, yet, they lack cellular activity conceivably due to low membrane permeability. To overcome this potential liability, we investigated two prodrug strategies, 1,4,2-dioxazole and carbamate, based on our 1- adamantylacetohydroxamic acid scaffold. The 1,4,2-dioxazole prodrug did not demonstrate cellular activity, however, carbamates exhibited cellular potency with the most active compound displaying an EC50 value of 20 μM. Cellular trafficking studies were conducted using a “fluorescently silent” prodrug that remained in this state until cellular uptake was complete, which allowed for visualization of the drug’s release inside neuronal cells. In sum, this research sets the stage for future studies leveraging the specific targeting and delivery of these prodrugs, as well as other antibotulinum agents, into neuronal cells.
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影响因子：
4
作者：
Owen, Shawn C.;Doak, Allison K.;Wassam, Pascal;Shoichet, Molly S.;Shoichet, Brian K.
通讯作者：
Shoichet, Brian K.
影响因子：
--
作者：
Boldt, Grant E.;Kennedy, Jack P.;Janda, Kim D.
通讯作者：
Janda, Kim D.
DOI：
10.3390/molecules16010202
发表时间：
2010-12-30
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Li B;Peet NP;Butler MM;Burnett JC;Moir DT;Bowlin TL
通讯作者：
Bowlin TL
影响因子：
4.2
作者：
Chen S
通讯作者：
Chen S
影响因子：
2.7
作者：
Burnett, J. C.;Wang, C.;Bavari, S.
通讯作者：
Bavari, S.