EGFR Ligands Differentially Stabilize Receptor Dimers to Specify Signaling Kinetics.
EGFR Ligands Differentially Stabilize Receptor Dimers to Specify Signaling Kinetics.
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DOI：
10.1016/j.cell.2017.09.017
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发表时间：
2017-10-19
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Lemmon MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Freed DM;Bessman NJ;Kiyatkin A;Salazar-Cavazos E;Byrne PO;Moore JO;Valley CC;Ferguson KM;Leahy DJ;Lidke DS;Lemmon MA
表皮生长因子受体(EGFR)调节许多重要的细胞程序，有七种不同的激活配体以不同的方式塑造细胞信号。利用结晶学和其他方法，我们展示了EGFR配体Ereg和EpiGen(EPGN)如何稳定EGFR胞外区的不同二聚体构象。因此，Ereg或EPGN诱导的EGFR二聚体不如EGF稳定，使它们成为EGFR二聚化的部分激动剂。出乎意料的是，这种弱化的二聚化引发了比EGF更持续的EGFR信号，在乳腺癌细胞中引发了与分化相关的反应，而不是增殖。我们的结果揭示了受体二聚化强度和信号动力学是如何定义对不同EGFR配体的反应的。这些发现对于理解受体酪氨酸激酶(RTK)信号的特异性具有广泛的意义。我们的结果也表明RTK和G蛋白偶联受体的部分和/或偏向激动性之间的相似性，以及纠正RTK信号输出的新的治疗机会。
Epidermal growth factor receptor (EGFR) regulates many crucial cellular programs, with seven different activating ligands shaping cell signaling in distinct ways. Using crystallography and other approaches, we show how the EGFR ligands epiregulin (EREG) and epigen (EPGN) stabilize different dimeric conformations of the EGFR extracellular region. As a consequence, EREG or EPGN induce less stable EGFR dimers than EGF – making them partial agonists of EGFR dimerization. Unexpectedly, this weakened dimerization elicits more sustained EGFR signaling than seen with EGF, provoking responses in breast cancer cells associated with differentiation rather than proliferation. Our results reveal how responses to different EGFR ligands are defined by receptor dimerization strength and signaling dynamics. These findings have broad implications for understanding receptor tyrosine kinase (RTK) signaling specificity. Our results also suggest parallels between partial and/or biased agonism in RTKs and G protein-coupled receptors, as well as new therapeutic opportunities for correcting RTK signaling output.
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影响因子：
64.5
作者：
Ho CCM;Chhabra A;Starkl P;Schnorr PJ;Wilmes S;Moraga I;Kwon HS;Gaudenzio N;Sibilano R;Wehrman TS;Gakovic M;Sockolosky JT;Tiffany MR;Ring AM;Piehler J;Weissman IL;Galli SJ;Shizuru JA;Garcia KC
通讯作者：
Garcia KC
影响因子：
64.5
作者：
Kim AR;Ulirsch JC;Wilmes S;Unal E;Moraga I;Karakukcu M;Yuan D;Kazerounian S;Abdulhay NJ;King DS;Gupta N;Gabriel SB;Lander ES;Patiroglu T;Ozcan A;Ozdemir MA;Garcia KC;Piehler J;Gazda HT;Klein DE;Sankaran VG
通讯作者：
Sankaran VG
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
16
作者：
Garrett, TPJ;McKern, NM;Ward, CW
通讯作者：
Ward, CW
影响因子：
15
作者：
Chen, Lirong;Novicky, Lawrence;Hristova, Kalina
通讯作者：
Hristova, Kalina