Roles of HAUSP-mediated p53 regulation in central nervous system development.
Roles of HAUSP-mediated p53 regulation in central nervous system development.
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DOI：
10.1038/cdd.2011.12
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发表时间：
2011-08
影响因子：
12.4
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
去泛素化酶HAUSP（疱疹病毒相关的泛素特异性蛋白酶;也称为USP 7）在调节p53-Mdm 2（鼠双微体2）途径中具有关键作用。通过使用传统的敲除方法，我们以前表明，hausp失活导致早期胚胎致死。为了充分了解hausp的生理功能，我们已经产生了专门在大脑中缺乏hausp的小鼠，并检查了这种操作对大脑发育的影响。我们发现神经细胞中hausp的缺失导致新生儿死亡。这些小鼠的大脑表现出发育不全和发育缺陷，这主要是由p53介导的细胞凋亡引起的。详细的分析还显示，在hausp基因敲除的大脑中，p53水平和p53依赖的转录激活都增加。值得注意的是，hausp突变小鼠的神经细胞存活和大脑发育可以在p53缺失的背景下得到很大程度的恢复。然而，与mdm 2和mdm 4（鼠双微体4）突变小鼠的情况相反，p53的失活未能完全挽救这些hausp突变小鼠的新生儿致死率。这些结果表明，HAUSP介导的p53调节是至关重要的脑发育，也表明，p53依赖和p53独立的HAUSP功能有助于hausp突变小鼠的新生儿致死率。
The deubiquitinase HAUSP (herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease; also called USP7) has a critical role in regulating the p53-Mdm2 (murine double minute 2) pathway. By using the conventional knockout approach, we previously showed that hausp inactivation leads to early embryonic lethality. To fully understand the physiological functions of hausp, we have generated mice lacking hausp specifically in the brain and examined the impacts of this manipulation on brain development. We found that deletion of hausp in neural cells resulted in neonatal lethality. The brains from these mice displayed hypoplasia and deficiencies in development, which were mainly caused by p53-mediated apoptosis. Detailed analysis also showed an increase of both p53 levels and p53-dependent transcriptional activation in hausp knockout brains. Notably, neural cell survival and brain development of hausp-mutant mice can largely be restored in the p53-null background. Nevertheless, in contrast to the case of mdm2- and mdm4 (murine double minute 4)-mutant mice, inactivation of p53 failed to completely rescue the neonatal lethality of these hausp-mutant mice. These results indicate that HAUSP-mediated p53 regulation is crucial for brain development, and also suggest that both the p53-dependent and the p53-independent functions of HAUSP contribute to the neonatal lethality of hausp-mutant mice.
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