Human disease-associated single nucleotide polymorphism changes the orientation of DROSHA on pri-mir-146a.
Human disease-associated single nucleotide polymorphism changes the orientation of DROSHA on pri-mir-146a.
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人类疾病相关单核苷酸多态性改变了 pri-mir-146a 上 DROSHA 的方向
DOI：
10.1261/rna.077487.120
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发表时间：
2020-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Nguyen TA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Le CT;Nguyen TL;Nguyen TD;Nguyen TA
DROSHA和DgCr8的微处理器复合体通过处理初级miRNAs(pri-miRNAs)启动microRNAs(MiRNAs)的生物合成。微处理器可以在Pri-miRNAs上以相反的方向定位，以分别在它们的基端和顶端连接产生产生和不产生的切割。然而，只有生产性的切割才能产生miRNAs。Pri-mir-146a的单核苷酸多态(SNP，rs2910164)与多种人类疾病相关。虽然这种SNP被发现可以减少miRNA的表达，但它是否直接影响微处理器的活动，以及它是如何发挥作用的，目前还不清楚。在本研究中，我们揭示了SNP在pri-mir-146a的顶端连接处创建了一个意想不到的mGHG基序。这个mGHG基序与DROSHA的双链RNA结合域(DsRBD)相互作用，将其在pri-mir-146a上的方向从基端切换到顶端连接。因此，SNP有助于微处理器在其非生产部位切割SNP-pri-mir-146a。我们的发现有助于阐明疾病相关SNP如何调控pri-mir-146a的生物发生，从而影响其细胞功能的分子机制。
The Microprocessor complex of DROSHA and DGCR8 initiates the biosynthesis of microRNAs (miRNAs) by processing primary miRNAs (pri-miRNAs). The Microprocessor can be oriented on pri-miRNAs in opposite directions to generate productive and unproductive cleavages at their basal and apical junctions, respectively. However, only the productive cleavage gives rise to miRNAs. A single nucleotide polymorphism (SNP, rs2910164) in pri-mir-146a is associated with various human diseases. Although this SNP was found to reduce the expression of miRNA, it is still not known if it affects the activity of the Microprocessor directly, and how it functions. In this study, we revealed that the SNP creates an unexpected mGHG motif at the apical junction of pri-mir-146a. This mGHG motif interacts with the double-stranded RNA-binding domain (dsRBD) of DROSHA, switching its orientation on pri-mir-146a from the basal to the apical junction. As a result, the SNP facilitates Microprocessor to cleave SNP-pri-mir-146a at its unproductive sites. Our findings help to elucidate the molecular mechanism that explains how the disease-associated SNP modulates the biogenesis of pri-mir-146a and thereby affects its cellular functions.
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通讯作者：
Li JM
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DOI：
10.1261/rna.065862.118
发表时间：
2018-07
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--
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通讯作者：
Nguyen TA
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通讯作者：
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影响因子：
14.9
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通讯作者：
Peterson, Kevin J.