Current understanding of LRRK2 in Parkinson's disease: biochemical and structural features and inhibitor design.
Current understanding of LRRK2 in Parkinson's disease: biochemical and structural features and inhibitor design.
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DOI：
10.4155/fmc.12.110
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发表时间：
2012-09
影响因子：
4.2
通讯作者：
Liu M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ray S;Liu M
自从富含亮氨酸的重复蛋白2(LRRK2)在2004年被认为与帕金森病有关以来，LRRK2的活性一直被认为在帕金森病的发病机制中起着关键作用。因此，LRRK2抑制剂的识别一直是药物开发的重点。然而，大多数LRRK2突变并不只是简单地增加激酶的活性。在这篇综述中，我们总结了调节LRRK2激酶活性的可能机制。我们概述了一些目前可用的激酶抑制剂，包括DFG-out(类型-II)抑制剂的鉴定。最后，我们讨论了LRRK2与tau和α-突触核蛋白的关系。这三种蛋白都是与自体触觉相关的，这一事实为LRRK2生理底物的鉴定(S)提供了一种未来的策略。
Since leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) was linked to Parkinson's disease in 2004, kinase activity of LRRK2 has been believed to play a critical role in the pathogenesis of Parkinson's disease. As a result, identification of LRRK2 inhibitors has been a focus for drug discovery. However, most LRRK2 mutations do not simply increase kinase activity. In this review we summarize the potential mechanisms that regulate the kinase activity of LRRK2. We outline some currently available kinase inhibitors, including the identification of a DFG-out (type-II) inhibitor. Finally, we discuss the relationship of LRRK2 with tau and α-synuclein. The fact that all three proteins are autophapgy-related provides a future strategy for the identification of LRRK2 physiological substrate(s).
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