Spatiotemporal ablation of myelinating glia-specific neurofascin (Nfasc NF155) in mice reveals gradual loss of paranodal axoglial junctions and concomitant disorganization of axonal domains.
Spatiotemporal ablation of myelinating glia-specific neurofascin (Nfasc NF155) in mice reveals gradual loss of paranodal axoglial junctions and concomitant disorganization of axonal domains.
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DOI：
10.1002/jnr.22015
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发表时间：
2009-06
影响因子：
4.2
通讯作者：
Bhat, Manzoor A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pillai, Anilkumar M.;Thaxton, Courtney;Pribisko, Alaine L.;Cheng, Jr-Gang;Dupree, Jeffrey L.;Bhat, Manzoor A.
对快速神经冲动传导的进化需求导致了轴突髓鞘形成依赖性组织形成不同分子域的过程。这些结构域包括朗飞结，两侧是高度专业化的节旁结构域，其中髓磷脂环和轴突协调轴胶质间隔连接。这些连接是由神经成束蛋白 (NfascNF155) 的神经胶质亚型与轴突 Caspr 和 Cont 之间的相互作用形成的。在这里，我们报告了髓鞘神经胶质细胞特异性 NfascNF155 无效小鼠突变体的产生。这些小鼠在出生后第三周内表现出严重的共济失调、运动麻痹和死亡。在缺乏神经胶质 NfascNF155 的情况下，节点旁轴胶质连接无法形成，轴突结构域无法分离，有髓鞘轴突发生退化。对 NfascNF155 突变体周围神经的电生理学测量表明，神经传导速度显着降低。通过使用诱导型 PLP-CreER 重组酶消除成人髓鞘神经胶质细胞中的 NfascNF155，我们证明，随着节旁 NfascNF155 蛋白水平开始下降，节旁轴胶质连接逐渐瓦解。这与节旁区域的丧失和轴突域的伴随瓦解相一致。我们的结果提供了第一个直接证据，证明轴突域的维持需要节旁轴突胶质连接的栅栏功能。总之，我们的研究确定了节旁轴突胶质连接在有髓轴突中轴突域的组织和维护中的核心作用。
The evolutionary demand for rapid nerve impulse conduction led to the process of myelination-dependent organization of axons into distinct molecular domains. These domains include the node of Ranvier flanked by highly specialized paranodal domains where myelin loops and axolemma orchestrate the axoglial septate junctions. These junctions are formed by interactions between a glial isoform of neurofascin (NfascNF155) and axonal Caspr and Cont. Here we report the generation of myelinating glia-specific NfascNF155 null mouse mutants. These mice exhibit severe ataxia, motor paresis, and death before the third postnatal week. In the absence of glial NfascNF155, paranodal axoglial junctions fail to form, axonal domains fail to segregate, and myelinated axons undergo degeneration. Electrophysiological measurements of peripheral nerves from NfascNF155 mutants revealed dramatic reductions in nerve conduction velocities. By using inducible PLP-CreER recombinase to ablate NfascNF155 in adult myelinating glia, we demonstrate that paranodal axoglial junctions disorganize gradually as the levels of NfascNF155 protein at the paranodes begin to drop. This coincides with the loss of the paranodal region and concomitant disorganization of the axonal domains. Our results provide the first direct evidence that the maintenance of axonal domains requires the fence function of the paranodal axoglial junctions. Together, our studies establish a central role for paranodal axoglial junctions in both the organization and the maintenance of axonal domains in myelinated axons.
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