Pulsatile Hormonal Signaling to Extracellular Signal-regulated Kinase
Pulsatile Hormonal Signaling to Extracellular Signal-regulated Kinase
复制标题
细胞外信号调节激酶的脉冲激素信号传导
DOI：
--
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发表时间：
2014
影响因子：
4.8
通讯作者：
C. McArdle
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
R. M. Perrett;M. Voliotis;S. P. Armstrong;R. Fowkes;G. R. Pope;K. Tsaneva;C. McArdle
背景：细胞对刺激动力学的解码了解甚少。结果：GnRH脉冲激活ERK，反应动力学决定了对不同脉冲特征的敏感性。结论：该系统对脉冲频率敏感，对脉冲宽度具有鲁棒性；这种区别通过级联发展，并由反应动力学决定。意义：我们描述了脉冲激素信号的数学和生化“设计特征”。促性腺激素释放激素（GnRH）以短脉冲分泌，刺激垂体促性腺激素的合成和分泌，从而介导生殖控制。它通过g蛋白偶联受体刺激效应物，包括ERK。信息可以编码在GnRH脉冲频率、宽度、幅度或脉冲形状的其他特征中，但这些特征的相对重要性是未知的。在这里，我们使用自动荧光显微镜和数学建模来检查这一点，重点关注ERK信号。最简单的情况是系统是线性的，响应动态相对较快（与信号动态相比）。在这种情况下，集成系统输出（ERK激活或ERK驱动的转录）将大致与集成输入成正比，但我们发现情况并非如此。值得注意的是，我们发现相对缓慢的反应动力学导致ERK活性超过GnRH脉冲，这降低了对脉冲宽度的敏感性。更一般地说，我们表明通过信号级联反应动力学的减慢创造了一个对脉冲宽度具有鲁棒性的系统。因此，我们展示了不同水平的反应动力学如何协同决定系统对脉冲激素输入的不同特征的敏感性。我们揭示了动态GnRH信号系统的数学和生化基础，该系统对脉冲幅度和宽度的变化具有鲁强性，但对受体占用和频率的变化很敏感，正是这些特征受到严格调节，并利用它们在体内施加生理控制。
Background: Cellular decoding of stimulus dynamics is poorly understood. Results: GnRH pulses activate ERK, and response kinetics determine sensitivity to different pulse features. Conclusion: The system is sensitive to pulse frequency but robust to width; this distinction develops through the cascade and is dictated by response kinetics. Significance: We describe mathematical and biochemical “design features” for pulsatile hormonal signaling. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) is secreted in brief pulses that stimulate synthesis and secretion of pituitary gonadotropin hormones and thereby mediate control of reproduction. It acts via G-protein-coupled receptors to stimulate effectors, including ERK. Information could be encoded in GnRH pulse frequency, width, amplitude, or other features of pulse shape, but the relative importance of these features is unknown. Here we examine this using automated fluorescence microscopy and mathematical modeling, focusing on ERK signaling. The simplest scenario is one in which the system is linear, and response dynamics are relatively fast (compared with the signal dynamics). In this case integrated system output (ERK activation or ERK-driven transcription) will be roughly proportional to integrated input, but we find that this is not the case. Notably, we find that relatively slow response kinetics lead to ERK activity beyond the GnRH pulse, and this reduces sensitivity to pulse width. More generally, we show that the slowing of response kinetics through the signaling cascade creates a system that is robust to pulse width. We, therefore, show how various levels of response kinetics synergize to dictate system sensitivity to different features of pulsatile hormone input. We reveal the mathematical and biochemical basis of a dynamic GnRH signaling system that is robust to changes in pulse amplitude and width but is sensitive to changes in receptor occupancy and frequency, precisely the features that are tightly regulated and exploited to exert physiological control in vivo.
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