ESCRT machinery potentiates HIV-1 utilization of the PI(4,5)P(2)-PLC-IP3R-Ca(2+) signaling cascade.
ESCRT machinery potentiates HIV-1 utilization of the PI(4,5)P(2)-PLC-IP3R-Ca(2+) signaling cascade.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2011.08.038
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发表时间：
2011-10-21
影响因子：
5.6
通讯作者：
Carter CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ehrlich LS;Medina GN;Carter CA
HIV-1 释放效率由病毒结构前体多蛋白 Gag 中的晚期 (L) 结构域基序控制，该基序充当与 ESCRT（运输所需的内吞分选复合体）机制的链接。连接通常是通过将 ESCRT-1 成分 Tsg101 与 Gag p6 区域中的 P7TAP 基序结合来实现的。在其不存在的情况下，出芽是通过 ESCRT 衔接蛋白 Alix 与 Gag 中的 LY36PXnL 基序的结合来引导的。我们最近表明，出芽需要激活肌醇 1,4,5-三磷酸受体 (IP3R)，这是一种“门控”细胞内储存的 Ca2+ 释放的蛋白质，触发 Ca2+ 细胞流入，从而充当 Ca2+ 信号传导的主要调节剂。在本研究中，我们确定了 L 结构域是否将 Gag 与 Ca2+ 信号机制联系起来。无论 Tsg101 是否与 Gag 结合，IP3R 的耗尽和磷脂酶 C (PLC) 的失活都会抑制出芽。 PI(4,5)P2 的 PLC 水解生成 IP3，即激活 IP3R 的配体。然而，当 Tsg101 结合时，Gag 释放独立于 Gq 介导的 PLC 激活，并且 PLC 的药理学刺激很容易增强出芽。此外，IP3R 重新分布到细胞外周，胞质 Ca2+ 升高，这些事件表明 Ca2+ 信号传导的诱导。结果表明，L 结构域功能、ESCRT 机制和 Ca2+ 信号传导是 Gag 释放中的相关事件。
HIV-1 release efficiency is directed by late (L) domain motifs in the viral structural precursor polyprotein, Gag, which serve as links to the ESCRT (endocytic sorting complex required for transport) machinery. Linkage is normally through binding of Tsg101, an ESCRT-1 component, to the P7TAP motif in the p6 region of Gag. In its absence, budding is directed by binding of Alix, an ESCRT adaptor protein, to the LY36PXnL motif in Gag. We recently showed that budding requires activation of the inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP3R), a protein that “gates” Ca2+ release from intracellular stores, triggers Ca2+ cell influx and thereby functions as a major regulator of Ca2+ signaling. In the present study, we determined whether the L domain links Gag to Ca2+ signaling machinery. Depletion of IP3R and inactivation of phospholipase C (PLC) inhibited budding whether or not Tsg101 was bound to Gag. PLC hydrolysis of PI(4,5)P2 generates IP3, the ligand that activates IP3R. However, with Tsg101 bound, Gag release was independent of Gq-mediated activation of PLC and budding was readily enhanced by pharmacological stimulation of PLC. Moreover, IP3R was redistributed to the cell periphery and cytosolic Ca2+ was elevated, events indicative of induction of Ca2+ signaling. The results suggest that L domain function, ESCRT machinery, and Ca2+signaling are linked events in Gag release.
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