Oligodendrocytes depend on MCL-1 to prevent spontaneous apoptosis and white matter degeneration.
Oligodendrocytes depend on MCL-1 to prevent spontaneous apoptosis and white matter degeneration.
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DOI：
10.1038/s41419-021-04422-z
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发表时间：
2021-12-06
影响因子：
9
通讯作者：
Gershon TR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cleveland AH;Romero-Morales A;Azcona LA;Herrero M;Nikolova VD;Moy S;Elroy-Stein O;Gama V;Gershon TR
神经系统疾病通常不成比例地影响特定的脑区域，并且不同的凋亡机制可能导致脑白质营养不良中的白色病理或脊髓灰质炎营养不良中的灰质病理。我们先前表明，产生小脑灰质的神经祖细胞依赖于抗凋亡蛋白BCL-xL。这些祖细胞中Bcl-xL的条件性缺失产生自发性细胞凋亡和小脑发育不全，而Mcl-1的类似条件性缺失不产生表型。在这里，我们表明，相反，出生后的少突胶质细胞依赖于MCL-1。我们发现，全脑范围内的Mcl-1缺失引起凋亡，特别是在成熟的少突胶质细胞，而不影响星形胶质细胞和少突胶质细胞前体，导致髓鞘形成受损和进行性白色物质变性。通过Bax或巴克的共缺失使细胞凋亡失活挽救了白色变性，暗示了Mcl-1依赖性中的内在凋亡途径。Bax和巴克共缺失挽救了Mcl-1缺失表型的不同方面，证明了它们在白色物质稳定性中的独立作用。在脑白质营养不良消失白色病（VWMD）的eif 2b 5突变小鼠模型中，MCL-1蛋白丰度降低，表明MCL-1缺乏可能导致临床神经系统疾病。我们的数据显示，少突胶质细胞需要MCL-1来抑制细胞凋亡，暗示MCL-1缺乏在白色物质病理学，并建议细胞凋亡抑制作为脑白质营养不良的治疗。
Neurologic disorders often disproportionately affect specific brain regions, and different apoptotic mechanisms may contribute to white matter pathology in leukodystrophies or gray matter pathology in poliodystrophies. We previously showed that neural progenitors that generate cerebellar gray matter depend on the anti-apoptotic protein BCL-xL. Conditional deletion of Bcl-xL in these progenitors produces spontaneous apoptosis and cerebellar hypoplasia, while similar conditional deletion of Mcl-1 produces no phenotype. Here we show that, in contrast, postnatal oligodendrocytes depend on MCL-1. We found that brain-wide Mcl-1 deletion caused apoptosis specifically in mature oligodendrocytes while sparing astrocytes and oligodendrocyte precursors, resulting in impaired myelination and progressive white matter degeneration. Disabling apoptosis through co-deletion of Bax or Bak rescued white matter degeneration, implicating the intrinsic apoptotic pathway in Mcl-1-dependence. Bax and Bak co-deletions rescued different aspects of the Mcl-1-deleted phenotype, demonstrating their discrete roles in white matter stability. MCL-1 protein abundance was reduced in eif2b5-mutant mouse model of the leukodystrophy vanishing white matter disease (VWMD), suggesting the potential for MCL-1 deficiency to contribute to clinical neurologic disease. Our data show that oligodendrocytes require MCL-1 to suppress apoptosis, implicate MCL-1 deficiency in white matter pathology, and suggest apoptosis inhibition as a leukodystrophy therapy.
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影响因子：
64.8
作者：
Elitt MS;Barbar L;Shick HE;Powers BE;Maeno-Hikichi Y;Madhavan M;Allan KC;Nawash BS;Gevorgyan AS;Hung S;Nevin ZS;Olsen HE;Hitomi M;Schlatzer DM;Zhao HT;Swayze A;LePage DF;Jiang W;Conlon RA;Rigo F;Tesar PJ
通讯作者：
Tesar PJ
影响因子：
25
作者：
Glasgow, Stacey M.;Zhu, Wenyi;Stolt, C. Claus;Huang, Teng-Wei;Chen, Fuyi;LoTurco, Joseph J.;Neul, Jeffrey L.;Wegner, Michael;Mohila, Carrie;Deneen, Benjamin
通讯作者：
Deneen, Benjamin
DOI：
10.1006/bbrc.1996.1112
发表时间：
1996-07-25
影响因子：
3.1
作者：
Imai, Y;Ibata, I;Kohsaka, S
通讯作者：
Kohsaka, S
影响因子：
2.9
作者：
Cheh, Michelle A.;Millonig, James H.;Wagner, George C.
通讯作者：
Wagner, George C.
Dicer1 和 MiR-9 对于发育中的小鼠小脑中正确的 Notch1 信号传导和 Bergmann 神经胶质表型是必需的
影响因子：
6.2
作者：
Kuang, Yi;Liu, Qian;Li, Hedong
通讯作者：
Li, Hedong