Synthesis and kinetic analysis of some phosphonate analogs of cyclophostin as inhibitors of human acetylcholinesterase.
Synthesis and kinetic analysis of some phosphonate analogs of cyclophostin as inhibitors of human acetylcholinesterase.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2010.01.063
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发表时间：
2010-03-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Dupureur, Cynthia M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dutta, Supratik;Malla, Raj K.;Bandyopadhyay, Saibal;Spilling, Christopher D.;Dupureur, Cynthia M.
合成了两个新的天然乙酰胆碱酯酶抑制剂环磷素的单环类似物和两个环外烯醇磷酸酯。研究了双环和单环烯醇磷酸酯和环外烯醇磷酸酯对人AChE的抑制效力和机制。双环膦酸酯的一种非对映异构体的IC50为3 μM。只有当环状烯醇膦酸酯是完整的并与酯共轭时，才能保持效力。动力学分析表明，所有活性化合物的结合和缓慢失活步骤。质谱分析表明，活性位点丝氨酸确实是磷酸化的双环膦酸酯。
Two new monocyclic analogs of the natural AChE inhibitor cyclophostin and two exocyclic enol phosphates were synthesized. The potencies and mechanisms of inhibition of the bicyclic and monocyclic enol phosphonates and the exocyclic enol phosphates toward human AChE are examined. One diastereoisomer of the bicyclic phosphonate exhibits an IC50 of 3 μM. Potency is only preserved when the cyclic enol phosphonate is intact and conjugated to an ester. Kinetic analysis indicates both a binding and a slow inactivation step for all active compounds. Mass spectrometric analysis indicates that the active site Ser is indeed phosphorylated by the bicyclic phosphonate.
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