Loss of KLHL6 promotes diffuse large B-cell lymphoma growth and survival by stabilizing the mRNA decay factor roquin2.
Loss of KLHL6 promotes diffuse large B-cell lymphoma growth and survival by stabilizing the mRNA decay factor roquin2.
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DOI：
10.1038/s41556-018-0084-5
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发表时间：
2018-05
影响因子：
21.3
通讯作者：
Busino L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi J;Lee K;Ingvarsdottir K;Bonasio R;Saraf A;Florens L;Washburn MP;Tadros S;Green MR;Busino L
Kelch样蛋白6（KLHL 6）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中一个未被鉴定的突变基因。我们报告说，KLHL 6与CULLIN 3组装，形成一个功能性的CULLIN环泛素连接酶。KLHL 6的突变通过破坏与CULLIN 3的相互作用来抑制其连接酶活性。KLHL 6的缺失有利于DLBCL在体外和异种移植模型中的生长和存活。我们进一步建立了mRNA衰变因子Roquin 2作为KLHL 6的底物。Roquin 2的降解依赖于B细胞受体活化，并且需要Roquin 2中酪氨酸691的完整性，这对于Roquin 2与KLHL 6的相互作用是必不可少的。不可降解的Roquin 2（Y 691 F）突变体需要其RNA结合能力来表型复制KLHL 6损失的影响。Roquin 2的稳定性促进肿瘤抑制因子和NF-κB通路抑制剂肿瘤坏死因子-α-诱导基因3（TNFAIP 3）的mRNA衰减。总的来说，我们的研究结果揭示了KLHL 6的肿瘤抑制机制。
Kelch-like protein 6 (KLHL6) is an uncharacterized gene mutated in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). We report that KLHL6 assembles with CULLIN3 to form a functional CULLIN-Ring ubiquitin ligase. Mutations of KLHL6 inhibit its ligase activity by disrupting the interaction with CULLIN3. Loss of KLHL6 favors DLBCL growth and survival both in vitro and in xenograft models. We further established the mRNA decay factor Roquin2 as a substrate of KLHL6. Degradation of Roquin2 is dependent on B-cell receptor activation, and requires the integrity of the tyrosine 691 in Roquin2 that is essential for its interaction with KLHL6. A non-degradable Roquin2 (Y691F) mutant requires its RNA binding ability to phenocopy the effect of KLHL6 loss. Stabilization of Roquin2 promotes mRNA decay of the tumor suppressor and NF-κB pathway inhibitor, tumor necrosis factor-α-inducible gene 3 (TNFAIP3). Collectively, our findings uncover the tumor suppressing mechanism of KLHL6.
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