Aberrant Gcm1 expression mediates Wnt/β-catenin pathway activation in folate deficiency involved in neural tube defects.
Aberrant Gcm1 expression mediates Wnt/β-catenin pathway activation in folate deficiency involved in neural tube defects.
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异常 Gcm1 表达介导神经管缺陷叶酸缺乏中 Wnt/β-catenin 通路的激活
DOI：
10.1038/s41419-020-03313-z
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发表时间：
2021-03-04
影响因子：
9
通讯作者：
Xie J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li J;Xie Q;Gao J;Wang F;Bao Y;Wu L;Yang L;Liu Z;Guo R;Khan A;Dan Liu;Li C;Wu J;Xie J
WNT信号在早期神经发育中起着重要作用。Wnt/β-Catenin通路的异常激活导致前后构型缺陷，从而导致神经管闭合缺陷(NTDS)。叶酸代谢的变化可能参与了早期胚胎命运的决定。我们已经证实，叶酸缺乏通过上调绒毛膜特异性转录因子Gcm1来激活Wnt/β-catenin途径。具体地说，叶酸缺乏促进了Gcm1/β-连环蛋白/T细胞因子(TCF4)复合体的形成，从而通过WNT反应元件调节WNT靶向基因的反式激活。此外，转录因子Nanog上调了叶酸缺乏条件下小鼠胚胎干细胞中Gcm1的转录。最后，在NTDS小鼠模型和低叶酸NTDS人脑样本中，与神经管关闭相关的Gcm1和Wnt/β-catenin靶向基因特异性过度表达。这些结果表明，低叶酸水平通过激活Gcm1促进Wnt/β-catenin信号转导，从而导致脊椎动物神经发育异常。
Wnt signaling plays a major role in early neural development. An aberrant activation in Wnt/β-catenin pathway causes defective anteroposterior patterning, which results in neural tube closure defects (NTDs). Changes in folate metabolism may participate in early embryo fate determination. We have identified that folate deficiency activated Wnt/β-catenin pathway by upregulating a chorion-specific transcription factor Gcm1. Specifically, folate deficiency promoted formation of the Gcm1/β-catenin/T-cell factor (TCF4) complex formation to regulate the Wnt targeted gene transactivation through Wnt-responsive elements. Moreover, the transcription factor Nanog upregulated Gcm1 transcription in mESCs under folate deficiency. Lastly, in NTDs mouse models and low-folate NTDs human brain samples, Gcm1 and Wnt/β-catenin targeted genes related to neural tube closure are specifically overexpressed. These results indicated that low-folate level promoted Wnt/β-catenin signaling via activating Gcm1, and thus leaded into aberrant vertebrate neural development.
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