Laforin, the most common protein mutated in Lafora disease, regulates autophagy.
Laforin, the most common protein mutated in Lafora disease, regulates autophagy.
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DOI：
10.1093/hmg/ddq190
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发表时间：
2010-07-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Rubinsztein DC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aguado C;Sarkar S;Korolchuk VI;Criado O;Vernia S;Boya P;Sanz P;de Córdoba SR;Knecht E;Rubinsztein DC
拉福拉病 (LD) 是一种常染色体隐性遗传、进行性肌阵挛癫痫，其特征是多聚葡萄糖包涵体（称为拉福拉小体）在中枢神经系统和许多其他器官的细胞质中积聚。然而，目前尚不清楚拉福拉小体是否是该疾病的原因，或者它们是否是主要代谢改变的继发后果。在这里，我们描述了导致 LD 的主要遗传损伤，即蛋白质 Laforin 的功能丧失，会损害自噬。这种现象在人类患者的细胞系、laforin 基因敲除小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞以及此类小鼠的组织中得到了证实。相反，laforin 表达会刺激自噬。 Laforin 通过雷帕霉素激酶依赖性途径的哺乳动物靶标调节自噬。 Laforin 介导的自噬变化调节多种自噬底物的积累，预计会影响 Lafora 体内的积累和这种疾病中出现的细胞应激，最终可能导致细胞死亡。
Lafora disease (LD) is an autosomal recessive, progressive myoclonus epilepsy, which is characterized by the accumulation of polyglucosan inclusion bodies, called Lafora bodies, in the cytoplasm of cells in the central nervous system and in many other organs. However, it is unclear at the moment whether Lafora bodies are the cause of the disease, or whether they are secondary consequences of a primary metabolic alteration. Here we describe that the major genetic lesion that causes LD, loss-of-function of the protein laforin, impairs autophagy. This phenomenon is confirmed in cell lines from human patients, mouse embryonic fibroblasts from laforin knockout mice and in tissues from such mice. Conversely, laforin expression stimulates autophagy. Laforin regulates autophagy via the mammalian target of rapamycin kinase-dependent pathway. The changes in autophagy mediated by laforin regulate the accumulation of diverse autophagy substrates and would be predicted to impact on the Lafora body accumulation and the cell stress seen in this disease that may eventually contribute to cell death.
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