Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers.
Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers.
复制标题
自动发芽中心的克隆进化。
DOI：
10.1016/j.cell.2017.07.026
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发表时间：
2017-08-24
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Carroll MC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Degn SE;van der Poel CE;Firl DJ;Ayoglu B;Al Qureshah FA;Bajic G;Mesin L;Reynaud CA;Weill JC;Utz PJ;Victora GD;Carroll MC
生发中心（GCs）是克隆B细胞扩增和亲和成熟的主要位点，指导高亲和抗体的产生。这种反应是自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮（SLE））发病机制的核心驱动因素，但自身反应性GCs的自然史尚不清楚。在这里，我们提出了一种新的小鼠模型，其中单个自反应性B细胞克隆的存在驱动自发GCs中其他自反应性B细胞的tlr7依赖性激活，扩增和分化。一旦一种自身抗原的耐受性被打破，自身反应性GCs产生针对其他自身抗原的B细胞。GCs独立于初始克隆，并向单个克隆谱系的优势进化，表明亲和成熟。这一过程产生了针对多种自身抗原的血清自身抗体，导致抗体在肾脏中沉积。我们的数据提供了对自身反应性B细胞反应成熟的见解，将自身免疫性疾病中观察到的表位扩散置于背景中。
Germinal centers (GCs) are the primary sites of clonal B cell expansion and affinity maturation, directing the production of high-affinity antibodies. This response is a central driver of pathogenesis in autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (SLE), but the natural history of autoreactive GCs remains unclear. Here, we present a novel mouse model where the presence of a single autoreactive B cell clone drives the TLR7-dependent activation, expansion, and differentiation of other autoreactive B cells in spontaneous GCs. Once tolerance was broken for one self-antigen, autoreactive GCs generated B cells targeting other self-antigens. GCs became independent of the initial clone and evolved towards dominance of individual clonal lineages, indicating affinity maturation. This process produced serum autoantibodies to a breadth of self-antigens, leading to antibody deposition in the kidneys. Our data provide insight into the maturation of the self-reactive B cell response, contextualizing the epitope spreading observed in autoimmune disease.
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