Electrophilic fragment-based design of reversible covalent kinase inhibitors.
Electrophilic fragment-based design of reversible covalent kinase inhibitors.
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DOI：
10.1021/ja401221b
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发表时间：
2013-04-10
影响因子：
15
通讯作者：
Taunton, Jack
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Miller, Rand M.;Paavilainen, Ville O.;Krishnan, Shyam;Serafimova, Iana M.;Taunton, Jack
基于片段的配体设计和非催化半胱氨酸的共价靶向已被用于开发有效的和选择性的激酶抑制剂。在这里，我们将这些方法结合起来，从一组低分子量的异芳基取代的氰丙烯酰胺开始，我们之前已经证明它可以与半胱氨酸硫醇形成可逆的共价键。使用这种策略，我们确定了具有足够配体效率和选择性的亲电片段，作为首次报道的MSK1 c -末端激酶结构域抑制剂的起点。在x射线共晶结构的引导下，吲哚唑片段1得到了12 (RMM-46)，这是一种可逆的共价抑制剂，对MSK/ rsk家族激酶具有高配体效率和选择性。在纳摩尔浓度下，12阻断了细胞MSK和RSK的激活，以及下游关键转录因子CREB的磷酸化。
Fragment-based ligand design and covalent targeting of noncatalytic cysteines have been employed to develop potent and selective kinase inhibitors. Here, we combine these approaches, starting with a panel of low-molecular weight, heteroaryl-susbstituted cyanoacrylamides, which we have previously shown to form reversible covalent bonds with cysteine thiols. Using this strategy, we identified electrophilic fragments with sufficient ligand efficiency and selectivity to serve as starting points for the first reported inhibitors of the MSK1 C-terminal kinase domain. Guided by x-ray co-crystal structures, indazole fragment 1 was elaborated to afford 12 (RMM-46), a reversible covalent inhibitor that exhibits high ligand efficiency and selectivity for MSK/RSK-family kinases. At nanomolar concentrations, 12 blocked activation of cellular MSK and RSK, as well as downstream phosphorylation of the critical transcription factor, CREB.
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DOI：
10.1073/pnas.97.17.9367
发表时间：
2000-08-15
影响因子：
11.1
作者：
Erlanson, DA;Braisted, AC;Wells, JA
通讯作者：
Wells, JA
动力学模板引导的碎片系链
影响因子：
3.4
作者：
Nonoo, Rebecca H.;Armstrong, Alan;Mann, David J.
通讯作者：
Mann, David J.
影响因子：
7.3
作者：
Leproult, Emeline;Barluenga, Sofia;Winssinger, Nicolas
通讯作者：
Winssinger, Nicolas
影响因子：
14.8
作者：
Serafimova, Iana M.;Pufall, Miles A.;Krishnan, Shyam;Duda, Katarzyna;Cohen, Michael S.;Maglathlin, Rebecca L.;McFarland, Jesse M.;Miller, Rand M.;Frodin, Morten;Taunton, Jack
通讯作者：
Taunton, Jack
DOI：
10.1073/pnas.95.20.12022
发表时间：
1998-09-29
影响因子：
11.1
作者：
Fry, DW;Bridges, AJ;Dobrusin, EM
通讯作者：
Dobrusin, EM