An LNA-amide modification that enhances the cell uptake and activity of phosphorothioate exon-skipping oligonucleotides.
An LNA-amide modification that enhances the cell uptake and activity of phosphorothioate exon-skipping oligonucleotides.
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一种LNA-酰胺修饰，其增强硫代磷酸酯外显子跳跃寡核苷酸的细胞摄取和活性。
DOI：
10.1038/s41467-022-31636-2
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发表时间：
2022-07-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
靶向mRNA的寡核苷酸作为威胁生命的病症的治疗剂具有很大的前景，但生物利用度差，因此成本高。由于目前无法治疗的疾病在寡核苷酸疗法的范围内，因此迫切需要新的类似物来解决这个问题。考虑到这一点，我们描述了含有人工LNA-酰胺键的电荷减少的寡核苷酸，其具有改善的裸细胞摄取、RNA亲和力、稳定性和效力。为了构建这样的寡核苷酸，以良好的产率合成5个LNA-酰胺单体（A、T、C、5 mC和G），其中3′-OH被乙酸基团取代，并用于固相寡核苷酸合成以高效地形成酰胺键。人工骨架对DNA：RNA双链体造成最小的结构偏差。这些研究表明，含有LNA-酰胺键和硫代磷酸酯的剪接转换寡核苷酸相对于缺乏酰胺的寡核苷酸显示出改善的活性，突出了该技术的治疗潜力。靶向mRNA的寡核苷酸是有前途的治疗剂，但生物利用度差。在这里，作者开发了具有人工LNA-酰胺键的电荷减少的寡核苷酸，其具有改善的细胞摄取和与DNA：RNA双链体的最小结构偏差。
Oligonucleotides that target mRNA have great promise as therapeutic agents for life-threatening conditions but suffer from poor bioavailability, hence high cost. As currently untreatable diseases come within the reach of oligonucleotide therapies, new analogues are urgently needed to address this. With this in mind we describe reduced-charge oligonucleotides containing artificial LNA-amide linkages with improved gymnotic cell uptake, RNA affinity, stability and potency. To construct such oligonucleotides, five LNA-amide monomers (A, T, C, 5mC and G), where the 3′-OH is replaced by an ethanoic acid group, are synthesised in good yield and used in solid-phase oligonucleotide synthesis to form amide linkages with high efficiency. The artificial backbone causes minimal structural deviation to the DNA:RNA duplex. These studies indicate that splice-switching oligonucleotides containing LNA-amide linkages and phosphorothioates display improved activity relative to oligonucleotides lacking amides, highlighting the therapeutic potential of this technology. Oligonucleotides targeting mRNA are promising therapeutic agents but suffer from poor bioavailability. Here, the authors develop reduced-charge oligonucleotides with artificial LNA-amide linkages with improved cell uptake and minimal structural deviation to the DNA:RNA duplex.
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DOI：
10.1039/c7cc05159j
发表时间：
2017-08-03
期刊：
Chemical communications (Cambridge, England)
影响因子：
--
作者：
Kumar P;El-Sagheer AH;Truong L;Brown T
通讯作者：
Brown T
DOI：
10.1002/anie.199402261
发表时间：
1994-02-01
期刊：
ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH
影响因子：
--
作者：
DEMESMAEKER, A;WALDNER, A;FREIER, SM
通讯作者：
FREIER, SM
影响因子：
18.3
作者：
Kotikam V;Rozners E
通讯作者：
Rozners E
影响因子：
2.9
作者：
Kang, SH;Cho, MJ;Kole, R
通讯作者：
Kole, R
影响因子：
1.8
作者：
IDZIAK, I;JUST, G;GIANNARIS, PA
通讯作者：
GIANNARIS, PA