Distinct subdomains of the KCNQ1 S6 segment determine channel modulation by different KCNE subunits.
Distinct subdomains of the KCNQ1 S6 segment determine channel modulation by different KCNE subunits.
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DOI：
10.1085/jgp.200910234
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发表时间：
2009-09
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
George AL Jr
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vanoye CG;Welch RC;Daniels MA;Manderfield LJ;Tapper AR;Sanders CR;George AL Jr
KCNE家族的单跨膜蛋白对电压门控钾通道的调节具有重要的生理和病理生理意义。所有五种KCNE蛋白（KCNE 1-KCNE 5）已被证明可以调节异源表达的KCNQ 1（KV7.1），具有不同的效果，使该通道成为一个有价值的实验平台，用于阐明这个有趣的辅助亚基组成员之间的结构-功能关系和机制差异。在这里，我们专门研究了KCNE 4抑制KCNQ 1的决定因素，KCNE 4是研究最少的KCNE蛋白。在CHO-K1细胞中，KCNQ 1而不是KCNQ 4被KCNE 4共表达强烈抑制。通过研究KCNQ 1-KCNQ 4嵌合体，我们在KCNQ 1 S6片段的细胞外末端鉴定了两个相邻的残基（K326和T327），它们决定了KCNE 4对KCNQ 1的抑制作用。该二肽基序与能够通过KCNE 1和KCNE 3进行调节的相邻S6序列不同。相反，改变KCNE 1和KCNE 3对KCNQ 1的作用的S6突变（S338 C和F340 C）不会消除KCNE 4抑制。此外，KCNQ 1-KCNQ 4嵌合体表现出对KCNE 4的抑制作用的抗性，仍然与这种蛋白质发生生物化学相互作用，这意味着单独的辅助亚基结合不足以进行通道调节。这些观察结果表明，对KCNE蛋白观察到的不同功能效应部分取决于成孔亚基固有的结构，并且不同的S6亚结构域决定了KCNQ 1对KCNE 1、KCNE 3和KCNE 4的反应。
Modulation of voltage-gated potassium (KV) channels by the KCNE family of single transmembrane proteins has physiological and pathophysiological importance. All five KCNE proteins (KCNE1–KCNE5) have been demonstrated to modulate heterologously expressed KCNQ1 (KV7.1) with diverse effects, making this channel a valuable experimental platform for elucidating structure–function relationships and mechanistic differences among members of this intriguing group of accessory subunits. Here, we specifically investigated the determinants of KCNQ1 inhibition by KCNE4, the least well-studied KCNE protein. In CHO-K1 cells, KCNQ1, but not KCNQ4, is strongly inhibited by coexpression with KCNE4. By studying KCNQ1-KCNQ4 chimeras, we identified two adjacent residues (K326 and T327) within the extracellular end of the KCNQ1 S6 segment that determine inhibition of KCNQ1 by KCNE4. This dipeptide motif is distinct from neighboring S6 sequences that enable modulation by KCNE1 and KCNE3. Conversely, S6 mutations (S338C and F340C) that alter KCNE1 and KCNE3 effects on KCNQ1 do not abrogate KCNE4 inhibition. Further, KCNQ1-KCNQ4 chimeras that exhibited resistance to the inhibitory effects of KCNE4 still interact biochemically with this protein, implying that accessory subunit binding alone is not sufficient for channel modulation. These observations indicate that the diverse functional effects observed for KCNE proteins depend, in part, on structures intrinsic to the pore-forming subunit, and that distinct S6 subdomains determine KCNQ1 responses to KCNE1, KCNE3, and KCNE4.
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影响因子：
3.7
作者：
Chen J;Zheng R;Melman YF;McDonald TV
通讯作者：
McDonald TV
影响因子：
5.5
作者：
Manderfield, Lauren J.;Daniels, Melissa A.;George, Alfred L., Jr.
通讯作者：
George, Alfred L., Jr.
影响因子：
5.5
作者：
Panaghie, G;Tai, KK;Abbott, GW
通讯作者：
Abbott, GW
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10.8
作者：
Bendahhou, S;Marionneau, C;Barhanin, J
通讯作者：
Barhanin, J
DOI：
10.1016/j.bbrc.2005.01.071
发表时间：
2005-03-25
影响因子：
3.1
作者：
Grunnet, M;Olesen, SP;Jespersen, T
通讯作者：
Jespersen, T