Transcriptional downregulation of miR-133b by REST promotes prostate cancer metastasis to bone via activating TGF-β signaling.
Transcriptional downregulation of miR-133b by REST promotes prostate cancer metastasis to bone via activating TGF-β signaling.
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REST 对 miR-133b 的转录下调通过激活 TGF-β 信号传导促进前列腺癌骨转移
DOI：
10.1038/s41419-018-0807-3
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发表时间：
2018-07-13
影响因子：
9
通讯作者：
Tang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang S;Wa Q;Pan J;Peng X;Ren D;Li Q;Dai Y;Yang Q;Huang Y;Zhang X;Zhou W;Yuan D;Cao J;Li Y;He P;Tang Y
骨转移的高亲和力是前列腺癌（PCa）的重要特征。据报道，miR-133 b的低表达与PCa的发生、进展和复发有关。然而，miR-133 b在前列腺癌骨转移中的临床意义和生物学作用尚不清楚。在这里，我们报告了miR-133 b在PCa组织中下调，并在骨转移性PCa组织中进一步降低。miR-133 b的低表达与前列腺癌患者的晚期临床病理特征和较短的无骨转移生存期呈正相关。上调miR-133 b抑制PCa细胞的体外侵袭、迁移和体内骨转移。在机制上，我们发现miR-133 b通过直接靶向TGF-β受体I和II来抑制TGF-β信号传导的活性，这进一步抑制了PCa细胞的骨转移。我们的研究结果进一步表明，REST的过度表达有助于通过转录抑制PCa组织中的miR-133 b的下调。重要的是，沉默miR-133 b增强REST沉默的PCa细胞体外侵袭和迁移能力以及体内骨转移能力。在PCa组织中证实了miR-133 b与TGFBRI、TGFBRII、REST和TGF-β信号传导活性的临床相关性。因此，我们的研究结果揭示了一种新的miR-133 b下调机制，即REST在转录上抑制PCa细胞中miR-133 b的表达，同时支持了miR-133 b的给药可能作为治疗PCa骨转移的合理方案的观点。
High avidity of bone metastasis is an important characteristic in prostate cancer (PCa). Downexpression of miR-133b has been reported to be implicated in the development, progression and recurrence in PCa. However, clinical significance and biological roles of miR-133b in bone metastasis of PCa remain unclear. Here we report that miR-133b is downregulated in PCa tissues and further decreased in bone metastatic PCa tissues. Downexpression of miR-133b positively correlates with advanced clinicopathological characteristics and shorter bone metastasis-free survival in PCa patients. Upregulating miR-133b inhibits invasion, migration in vitro and bone metastasis in vivo in PCa cells. Mechanistically, we find that miR-133b suppresses activity of TGF-β signaling via directly targeting TGF-β receptor I and II, which further inhibits bone metastasis of PCa cells. Our results further reveal that overexpression of REST contributes to miR-133b downexpression via transcriptional repression in PCa tissues. Importantly, silencing miR-133b enhances invasion and migration abilities in vitro and bone metastasis ability in vivo in REST-silenced PCa cells. The clinical correlation of miR-133b with TGFBRI, TGFBRII, REST and TGF-β signaling activity is verified in PCa tissues. Therefore, our results uncover a novel mechanism of miR-133b downexpression that REST transcriptionally inhibits miR-133b expression in PCa cells, and meanwhile support the notion that administration of miR-133b may serve as a rational regimen in the treatment of PCa bone metastasis.
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