The Bcl6-SMRT/NCoR cistrome represses inflammation to attenuate atherosclerosis.
The Bcl6-SMRT/NCoR cistrome represses inflammation to attenuate atherosclerosis.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2012.02.012
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发表时间：
2012-04-04
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Evans RM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barish GD;Yu RT;Karunasiri MS;Becerra D;Kim J;Tseng TW;Tai LJ;Leblanc M;Diehl C;Cerchietti L;Miller YI;Witztum JL;Melnick AM;Dent AL;Tangirala RK;Evans RM
慢性炎症是动脉粥样硬化的一个标志，但其转录基础却知之甚少。我们发现转录抑制因子Bcl6是一种抗炎调节因子，Ldlr - / -小鼠骨髓中Bcl6缺失会导致严重的动脉粥样硬化和黄瘤性肌腱炎，黄瘤性肌腱炎是家族性高胆固醇血症患者一种几乎具有诊断意义的并发症。在体外，用一种肽抑制剂破坏Bcl6与SMRT或NCoR之间的相互作用，重现了移植Bcl6缺陷骨髓的小鼠中致动脉粥样硬化基因的变化，表明这些辅因子是Bcl6炎症抑制的关键介质。通过染色质免疫沉淀测序（ChIP - seq），我们揭示了SMRT和NCoR共抑制因子结合位点组（cistromes），每个都包含超过30,000个结合位点，且近50%重叠。虽然完整的结合位点组确定了多种信号通路，但每个共抑制因子的Bcl6结合亚位点组高度富集由核因子 - κB（NF - κB）驱动的炎症和组织重塑基因。这些结果表明，Bcl6 - SMRT / NCoR复合物限制免疫反应，并有助于预防动脉粥样硬化。
Chronic inflammation is a hallmark of atherosclerosis, but its transcriptional underpinnings are poorly understood. We show that the transcriptional repressor Bcl6 is an anti-inflammatory regulator whose loss in bone marrow of Ldlr−/− mice results in severe atherosclerosis and xanthomatous tendonitis, a virtually pathognomonic complication in patients with familial hypercholesterolemia. Disruption of the interaction between Bcl6 and SMRT or NCoR with a peptide inhibitor in vitro recapitulated atherogenic gene changes in mice transplanted with Bcl6-deficient bone marrow, pointing to these cofactors as key mediators of Bcl6 inflammatory suppression. Using ChIP-seq, we reveal the SMRT and NCoR co-repressor cistromes, each consisting of over 30,000 binding sites with a nearly 50% overlap. While the complete cistromes identify a diversity of signaling pathways, the Bcl6-bound sub-cistromes for each co-repressor are highly enriched for NF-κB-driven inflammatory and tissue remodeling genes. These results reveal that Bcl6-SMRT/NCoR complexes constrain immune responses and contribute to the prevention of atherosclerosis.
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DOI：
10.1073/pnas.0708647105
发表时间：
2008-03-18
影响因子：
11.1
作者：
Takata, Yasunori;Liu, Joey;Tangirala, Rajendra K.
通讯作者：
Tangirala, Rajendra K.
影响因子：
30.8
作者：
Ye, BH;Cattoretti, G;DallaFavera, R
通讯作者：
DallaFavera, R
影响因子：
20.3
作者：
Cerchietti, Leandro C.;Yang, Shao Ning;Melnick, Ari
通讯作者：
Melnick, Ari
DOI：
10.1073/pnas.0405786101
发表时间：
2004-10-05
影响因子：
11.1
作者：
Ogawa, S;Lozach, J;Glass, CK
通讯作者：
Glass, CK
影响因子：
37.8
作者：
Toschi, V;Gallo, R;Badimon, JJ
通讯作者：
Badimon, JJ