The uracil-DNA glycosylase UNG protects the fitness of normal and cancer B cells expressing AID.
The uracil-DNA glycosylase UNG protects the fitness of normal and cancer B cells expressing AID.
复制标题
DOI：
10.1093/narcan/zcaa019
复制
发表时间：
2020-09
期刊：
影响因子：
5.1
通讯作者：
Di Noia JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Safavi S;Larouche A;Zahn A;Patenaude AM;Domanska D;Dionne K;Rognes T;Dingler F;Kang SK;Liu Y;Johnson N;Hébert J;Verdun RE;Rada CA;Vega F;Nilsen H;Di Noia JM
在B淋巴细胞中，尿嘧啶N-糖基化酶（UNG）切除由活化诱导脱氨酶（AID）产生的基因组尿嘧啶，从而支持抗体基因多样化和致癌染色体易位，但也启动忠实的DNA修复。Ung−/−小鼠发生B细胞淋巴瘤（BCL）。然而，由于UNG具有抗癌和促癌活性，其肿瘤抑制相关性尚不清楚。此外，由AID和UNG相互作用引起的恒定DNA损伤和修复如何影响B细胞适应性，从而影响体内细胞群体的动态尚不清楚。在这里，我们表明，UNG特异性地保护生殖中心B细胞，表达艾滋病，而不是任何其他B细胞亚群，符合艾滋病诱导的端粒损伤激活p53依赖的检查点的健身。与AID表达在UNG缺陷B细胞中是有害的一致，Ung−/−小鼠产生源自活化B细胞的BCL，但在已建立的肿瘤中失去AID表达。因此，我们发现UNG在人类BCL中很少丢失。在B细胞白血病模型中证实了UNG对AID表达的适应性保持活性。因此，通常被认为是肿瘤抑制因子的UNG通过保护细胞适应性在表达AID的癌细胞群体中获得肿瘤使能活性。活化诱导的脱氨酶（AID）和尿嘧啶N-糖基化酶（UNG）在正常和癌B细胞中具有几种不同的功能和作用，UNG在两种情况下都保护细胞适应性免受AID的影响，并且净结果是环境依赖性的。
In B lymphocytes, the uracil N-glycosylase (UNG) excises genomic uracils made by activation-induced deaminase (AID), thus underpinning antibody gene diversification and oncogenic chromosomal translocations, but also initiating faithful DNA repair. Ung−/− mice develop B-cell lymphoma (BCL). However, since UNG has anti- and pro-oncogenic activities, its tumor suppressor relevance is unclear. Moreover, how the constant DNA damage and repair caused by the AID and UNG interplay affects B-cell fitness and thereby the dynamics of cell populations in vivo is unknown. Here, we show that UNG specifically protects the fitness of germinal center B cells, which express AID, and not of any other B-cell subset, coincident with AID-induced telomere damage activating p53-dependent checkpoints. Consistent with AID expression being detrimental in UNG-deficient B cells, Ung−/− mice develop BCL originating from activated B cells but lose AID expression in the established tumor. Accordingly, we find that UNG is rarely lost in human BCL. The fitness preservation activity of UNG contingent to AID expression was confirmed in a B-cell leukemia model. Hence, UNG, typically considered a tumor suppressor, acquires tumor-enabling activity in cancer cell populations that express AID by protecting cell fitness. Activation-induced deaminase (AID) and uracil N-glycosylase (UNG) have several different functions and effects in normal and cancer B cells, with UNG protecting cell fitness from AID in both contexts and the net outcome being context dependent.
登录
查看更多内容
B细胞中的突变，Kataegis和易位：了解有助于混杂活性。
DOI：
10.1038/nri.2016.2
发表时间：
2016-03
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Casellas R;Basu U;Yewdell WT;Chaudhuri J;Robbiani DF;Di Noia JM
通讯作者：
Di Noia JM
DOI：
10.1084/jem.20050292
发表时间：
2005-04-18
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Delbos F;De Smet A;Faili A;Aoufouchi S;Weill JC;Reynaud CA
通讯作者：
Reynaud CA
影响因子：
20.3
作者：
Greeve, J;Philipsen, A;Parwaresch, R
通讯作者：
Parwaresch, R
影响因子：
3.7
作者：
Hase, Koji;Takahashi, Daisuke;Ohno, Hiroshi
通讯作者：
Ohno, Hiroshi
使用下一代 DNA 测序数据进行变异发现和基因分型的框架。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--