An Enzymatic Platform for Primary Amination of 1-Aryl-2-alkyl Alkynes.
An Enzymatic Platform for Primary Amination of 1-Aryl-2-alkyl Alkynes.
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DOI：
10.1021/jacs.1c11340
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发表时间：
2022-01-12
影响因子：
15
通讯作者：
Arnold FH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu Z;Qin ZY;Zhu L;Athavale SV;Sengupta A;Jia ZJ;Garcia-Borràs M;Houk KN;Arnold FH
炔丙胺是一种用途广泛的合成中间体，在制药工业中有着广泛的应用。有效制备这些化合物的一个有吸引力的策略是氮烯炔丙基C（sp3）-H插入。然而，实现具有良好的化学选择性、区域选择性和对映选择性控制的该反应已被证明是具有挑战性的。在这里，我们报告了一个酶平台的对映选择性炔丙基胺化的炔使用羟胺衍生物作为氮烯前体。在八轮定向进化后，鉴定了催化该转化的细胞色素P450变体PA-G8。各种1-芳基-2-烷基炔被PA-G8接受，包括那些带有杂芳环的炔。这种生物催化过程是有效的和选择性的（高达2610总周转数（TTN）和96%ee），并可以在制备规模进行。
Propargyl amines are versatile synthetic intermediates with numerous applications in the pharmaceutical industry. An attractive strategy for efficient preparation of these compounds is nitrene propargylic C(sp3)–H insertion. However, achieving this reaction with good chemo-, regio-, and enantioselective control has proven to be challenging. Here, we report an enzymatic platform for the enantioselective propargylic amination of alkynes using a hydroxylamine derivative as the nitrene precursor. Cytochrome P450 variant PA-G8 catalyzing this transformation was identified after eight rounds of directed evolution. A variety of 1-aryl-2-alkyl alkynes are accepted by PA-G8, including those bearing heteroaromatic rings. This biocatalytic process is efficient and selective (up to 2610 total turnover number (TTN) and 96% ee) and can be performed on preparative scale.
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