Stress-responsive FKBP51 regulates AKT2-AS160 signaling and metabolic function.
Stress-responsive FKBP51 regulates AKT2-AS160 signaling and metabolic function.
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DOI：
10.1038/s41467-017-01783-y
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发表时间：
2017-11-23
影响因子：
16.6
通讯作者：
Schmidt MV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Balsevich G;Häusl AS;Meyer CW;Karamihalev S;Feng X;Pöhlmann ML;Dournes C;Uribe-Marino A;Santarelli S;Labermaier C;Hafner K;Mao T;Breitsamer M;Theodoropoulou M;Namendorf C;Uhr M;Paez-Pereda M;Winter G;Hausch F;Chen A;Tschöp MH;Rein T;Gassen NC;Schmidt MV
共伴侣 FKBP5 是一种应激反应蛋白，调节应激反应性，其遗传变异与 T2D 相关特征和其他应激相关疾病有关。在这里，我们证明 FKBP51 在能量和葡萄糖稳态中发挥作用。 Fkbp5 敲除 (51KO) 小鼠免受高脂肪饮食引起的体重增加的影响，显示出葡萄糖耐量改善和骨骼肌中胰岛素信号增强。使用新型 FKBP51 拮抗剂 SAFit2 进行长期治疗，概括了 FKBP51 缺失对体重调节和葡萄糖耐量的影响。使用较短的 SAFit2 治疗，我们发现葡萄糖耐量的改善先于体重的减轻。从机制上讲，我们发现了 FKBP51 和 AS160 之间的新关联，AS160 是参与葡萄糖摄取的 AKT2 底物。 FKBP51 拮抗作用会增加 AS160 的磷酸化，增加质膜上葡萄糖转运蛋白 4 的表达，并最终增强骨骼肌管中的葡萄糖摄取。我们建议 FKBP51 作为压力和 T2D 发展之间的中介，以及治疗方法的潜在靶点。压力被认为是发生 2 型糖尿病的危险因素。巴尔塞维奇等人在这里。研究表明，应激反应性共伴侣 FKBP5 通过调节 AS160 磷酸化、葡萄糖转运蛋白表达和肌肉葡萄糖摄取来调节小鼠的葡萄糖代谢。
The co-chaperone FKBP5 is a stress-responsive protein-regulating stress reactivity, and its genetic variants are associated with T2D related traits and other stress-related disorders. Here we show that FKBP51 plays a role in energy and glucose homeostasis. Fkbp5 knockout (51KO) mice are protected from high-fat diet-induced weight gain, show improved glucose tolerance and increased insulin signaling in skeletal muscle. Chronic treatment with a novel FKBP51 antagonist, SAFit2, recapitulates the effects of FKBP51 deletion on both body weight regulation and glucose tolerance. Using shorter SAFit2 treatment, we show that glucose tolerance improvement precedes the reduction in body weight. Mechanistically, we identify a novel association between FKBP51 and AS160, a substrate of AKT2 that is involved in glucose uptake. FKBP51 antagonism increases the phosphorylation of AS160, increases glucose transporter 4 expression at the plasma membrane, and ultimately enhances glucose uptake in skeletal myotubes. We propose FKBP51 as a mediator between stress and T2D development, and potential target for therapeutic approaches. Stress is recognized as risk factor for the development of type 2 diabetes. Here Balsevich et al. show that the stress responsive co-chaperone FKBP5 regulates glucose metabolism in mice by modulating AS160 phosphorylation, glucose transporter expression and muscle glucose uptake.
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