Structure of the C9orf72 ARF GAP complex that is haploinsufficient in ALS and FTD.
Structure of the C9orf72 ARF GAP complex that is haploinsufficient in ALS and FTD.
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DOI：
10.1038/s41586-020-2633-x
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发表时间：
2020-09
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Hurley JH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Su MY;Fromm SA;Zoncu R;Hurley JH
C9ORF72突变是肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTD）中最常见的缺陷。C9ORF72的单倍不足与六核苷酸重复扩增一起导致神经元功能障碍。我们用冷冻电镜（cro - em）测定了C9orf72-SMCR8-WDR41配合物的结构。C9orf72和SMCR8都是longin-DENN结构域蛋白，而WDR41是一种β -螺旋桨蛋白，与SMCR8结合，使整个结构类似于眼滑钩。氨基酸饥饿中WDR41和SMCR8DENN的接触驱动溶酶体定位。该结构提示C9orf72-SMCR8是一个小的GTPase激活蛋白（GAP）。我们发现C9orf72-SMCR8-WDR41是Arf家族小GTPases的GAP。这些数据合理化了C9orf72在正常生理和ALS/FTD中的功能。
Mutation of C9ORF72 is the most prevalent defect in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontal temporal degeneration (FTD). Together with hexanucleotide repeat expansion, haploinsufficiency of C9ORF72 contributes to neuronal dysfunction. We determined the structure of the C9orf72-SMCR8-WDR41 complex by cryo-EM. C9orf72 and SMCR8 are both longin-DENN domain proteins, while WDR41 is a beta-propeller protein that binds to SMCR8 such that the whole structure resembles an eye slip hook. Contacts between WDR41 and SMCR8DENN drive lysosomal localization in amino acid starvation. The structure suggested that C9orf72-SMCR8 was a small GTPase activating protein (GAP). We found that C9orf72-SMCR8-WDR41 is a GAP for Arf family small GTPases. These data rationalize the function of C9orf72 both in normal physiology and in ALS/FTD.
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影响因子：
3.3
作者：
Amick J;Tharkeshwar AK;Amaya C;Ferguson SM
通讯作者：
Ferguson SM
影响因子：
14.8
作者：
Kelley LA;Mezulis S;Yates CM;Wass MN;Sternberg MJ
通讯作者：
Sternberg MJ
DOI：
10.1016/s1474-4422(12)70043-1
发表时间：
2012-04
期刊：
The Lancet. Neurology
影响因子：
--
作者：
Majounie E;Renton AE;Mok K;Dopper EG;Waite A;Rollinson S;Chiò A;Restagno G;Nicolaou N;Simon-Sanchez J;van Swieten JC;Abramzon Y;Johnson JO;Sendtner M;Pamphlett R;Orrell RW;Mead S;Sidle KC;Houlden H;Rohrer JD;Morrison KE;Pall H;Talbot K;Ansorge O;Chromosome 9-ALS/FTD Consortium;French research network on FTLD/FTLD/ALS;ITALSGEN Consortium;Hernandez DG;Arepalli S;Sabatelli M;Mora G;Corbo M;Giannini F;Calvo A;Englund E;Borghero G;Floris GL;Remes AM;Laaksovirta H;McCluskey L;Trojanowski JQ;Van Deerlin VM;Schellenberg GD;Nalls MA;Drory VE;Lu CS;Yeh TH;Ishiura H;Takahashi Y;Tsuji S;Le Ber I;Brice A;Drepper C;Williams N;Kirby J;Shaw P;Hardy J;Tienari PJ;Heutink P;Morris HR;Pickering-Brown S;Traynor BJ
通讯作者：
Traynor BJ
DOI：
10.1126/science.aaf1064
发表时间：
2016-03-18
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
O'Rourke JG;Bogdanik L;Yáñez A;Lall D;Wolf AJ;Muhammad AK;Ho R;Carmona S;Vit JP;Zarrow J;Kim KJ;Bell S;Harms MB;Miller TM;Dangler CA;Underhill DM;Goodridge HS;Lutz CM;Baloh RH
通讯作者：
Baloh RH
影响因子：
9.2
作者：
Corrionero, Anna;Horvitz, H. Robert
通讯作者：
Horvitz, H. Robert