C9orf72 is required for proper macrophage and microglial function in mice.
C9orf72 is required for proper macrophage and microglial function in mice.
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DOI：
10.1126/science.aaf1064
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发表时间：
2016-03-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Baloh RH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
O'Rourke JG;Bogdanik L;Yáñez A;Lall D;Wolf AJ;Muhammad AK;Ho R;Carmona S;Vit JP;Zarrow J;Kim KJ;Bell S;Harms MB;Miller TM;Dangler CA;Underhill DM;Goodridge HS;Lutz CM;Baloh RH
C9orf72基因非编码区的六核苷酸重复序列（GGGGCC）扩增是肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆最常见的遗传原因。C9orf72的表达减少见于扩增携带者，表明功能丧失可能在疾病中起作用。我们发现，两个独立的小鼠品系缺乏C9orf72的直系同源物（3110043O21Rik）在所有组织正常发育和老年无运动神经元疾病。相反，C9orf72敲除小鼠发展为进行性脾肿大和淋巴结病，并伴有充血的巨噬细胞样细胞的积累。C9 orf 72在骨髓细胞中表达最高，C9 orf 72的缺失导致巨噬细胞和小胶质细胞中的溶酶体积聚和免疫反应改变，与年龄相关的神经炎症与C9 orf 72 ALS相似，但与散发的ALS患者组织不同。因此，C9orf72是骨髓细胞正常功能所必需的，并且改变的小胶质细胞功能可能有助于C9orf72扩增载体中的神经变性。C9orf72的缺失破坏了小胶质细胞的功能，并可能导致C9orf72扩增患者的神经退行性变。
Expansions of a hexanucleotide repeat (GGGGCC) in the noncoding region of the C9orf72 gene are the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia. Decreased expression of C9orf72 is seen in expansion carriers, suggesting loss of function may play a role in disease. We find that two independent mouse lines lacking the C9orf72 ortholog (3110043O21Rik) in all tissues developed normally and aged without motor neuron disease. Instead, C9orf72 null mice developed progressive splenomegaly and lymphadenopathy with accumulation of engorged macrophage-like cells. C9orf72 expression was highest in myeloid cells, and loss of C9orf72 led to lysosomal accumulation and altered immune responses in macrophages and microglia, with age-related neuroinflammation similar to C9orf72 ALS but not sporadic ALS patient tissue. Thus, C9orf72 is required for normal function of myeloid cells, and altered microglial function may contribute to neurodegeneration in C9orf72 expansion carriers. Loss of C9orf72 disrupts microglial function and may contribute to neurodegeneration in C9orf72 expansion patients.
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影响因子：
64.8
作者：
Cruts, Marc;Gijselinck, Ilse;Van Broeckhoven, Christine
通讯作者：
Van Broeckhoven, Christine
DOI：
10.1126/science.aaa3650
发表时间：
2015-03-27
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Cirulli ET;Lasseigne BN;Petrovski S;Sapp PC;Dion PA;Leblond CS;Couthouis J;Lu YF;Wang Q;Krueger BJ;Ren Z;Keebler J;Han Y;Levy SE;Boone BE;Wimbish JR;Waite LL;Jones AL;Carulli JP;Day-Williams AG;Staropoli JF;Xin WW;Chesi A;Raphael AR;McKenna-Yasek D;Cady J;Vianney de Jong JM;Kenna KP;Smith BN;Topp S;Miller J;Gkazi A;FALS Sequencing Consortium;Al-Chalabi A;van den Berg LH;Veldink J;Silani V;Ticozzi N;Shaw CE;Baloh RH;Appel S;Simpson E;Lagier-Tourenne C;Pulst SM;Gibson S;Trojanowski JQ;Elman L;McCluskey L;Grossman M;Shneider NA;Chung WK;Ravits JM;Glass JD;Sims KB;Van Deerlin VM;Maniatis T;Hayes SD;Ordureau A;Swarup S;Landers J;Baas F;Allen AS;Bedlack RS;Harper JW;Gitler AD;Rouleau GA;Brown R;Harms MB;Cooper GM;Harris T;Myers RM;Goldstein DB
通讯作者：
Goldstein DB
C9ORF72肌萎缩性侧索硬化和额颞痴呆：功能的增益或丧失？
影响因子：
4.8
作者：
Mizielinska S;Isaacs AM
通讯作者：
Isaacs AM
影响因子：
38.1
作者：
Chen-Plotkin, Alice S.;Lee, Virginia M. -Y.;Trojanowski, John Q.
通讯作者：
Trojanowski, John Q.
DOI：
10.4049/jimmunol.1302835
发表时间：
2014-02-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Ma J;Becker C;Reyes C;Underhill DM
通讯作者：
Underhill DM