MicroRNA-101 Regulates Multiple Developmental Programs to Constrain Excitation in Adult Neural Networks.
MicroRNA-101 Regulates Multiple Developmental Programs to Constrain Excitation in Adult Neural Networks.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2016.11.017
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发表时间：
2016-12-21
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Berg DK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lippi G;Fernandes CC;Ewell LA;John D;Romoli B;Curia G;Taylor SR;Frady EP;Jensen AB;Liu JC;Chaabane MM;Belal C;Nathanson JL;Zoli M;Leutgeb JK;Biagini G;Yeo GW;Berg DK
神经网络的一个关键特征是，它们能平衡兴奋与抑制，以防止出现病理性功能障碍。尽管这种平衡的失调会引发多种神经系统疾病，但这一平衡是如何实现的，在很大程度上仍不为人知。我们在此表明，一种微小核糖核酸（miR - 101）是这一关键特征的主要调控者，它塑造发育中的神经网络，从而在成年个体中限制兴奋。早期短暂阻断miR - 101会引发长期的过度兴奋以及持续性记忆缺陷。通过在体内使用靶位点阻断剂，我们确定了多个由miR - 101并行调控的发育程序，以实现神经网络的平衡。对其中一个靶点——钠钾氯共转运体1（NKCC1）的抑制，会启动γ - 氨基丁酸（GABA）信号传导的转换，限制早期的自发活动，并抑制树突生长。驱动蛋白家族成员1A（Kif1a）和锚蛋白2（Ank2）也是miR - 101的作用靶点，抑制它们可防止突触过度形成。同时解除对这三个靶点的抑制，会完全重现阻断miR - 101所导致的主要功能障碍。我们的研究结果为大脑发育提供了新的机制性见解，并为治疗干预提出了新的候选靶点。
利皮等人发现，微小核糖核酸 - 101并行调控多个遗传程序，以协调早期发育中的一个重大转变，确保成年后的神经回路具有适当的兴奋性。阻断微小核糖核酸 - 101会诱发过度兴奋和记忆缺陷，这些正是众多神经发育障碍的典型特征。
A critical feature of neural networks is that they balance excitation and inhibition to prevent pathological dysfunction. How this is achieved is largely unknown, though deficits in the balance contribute to many neurological disorders. We show here that a microRNA (miR-101) is a key orchestrator of this essential feature, shaping the developing network to constrain excitation in the adult. Transient early blockade of miR-101 induces long-lasting hyper-excitability and persistent memory deficits. Using target-site blockers in vivo, we identify multiple developmental programs regulated in parallel by miR-101 to achieve balanced networks. Repression of one target, NKCC1, initiates the switch in GABA signaling, limits early spontaneous activity, and constrains dendritic growth. Kif1a and Ank2 are targeted to prevent excessive synapse formation. Simultaneous de-repression of these three targets completely phenocopies major dysfunctions produced by miR-101 blockade. Our results provide new mechanistic insight into brain development and suggest novel candidates for therapeutic intervention. Lippi et al. discovered that microRNA-101 regulates multiple genetic programs in parallel to orchestrate a major transition in early development, ensuring that adult neural circuits display appropriate excitability. MicroRNA-101 blockade induces hyper-excitability and memory deficits characteristic of numerous neurodevelopmental disorders.
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