ARTD1/PARP1 negatively regulates glycolysis by inhibiting hexokinase 1 independent of NAD+ depletion.
ARTD1/PARP1 negatively regulates glycolysis by inhibiting hexokinase 1 independent of NAD+ depletion.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.08.036
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发表时间：
2014-09-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Sobol RW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fouquerel E;Goellner EM;Yu Z;Gagné JP;Barbi de Moura M;Feinstein T;Wheeler D;Redpath P;Li J;Romero G;Migaud M;Van Houten B;Poirier GG;Sobol RW
ARTD1(PARP1)是DNA修复过程中的一个关键酶，在DNA过度损伤后细胞死亡过程中起重要作用。ARTD1诱导的细胞死亡与NAD+耗竭和ATP丢失有关，但ARTD1介导的能量崩溃的分子机制仍不清楚。利用实时代谢测量，我们直接比较了ARTD1激活和直接NAD+耗尽的影响。我们发现，ARTD1介导的PAR合成，而不是直接的NAD+耗竭，导致糖酵解受阻和ATP丢失。然后，我们建立了DNA损伤后基于蛋白质组学的PAR相互作用组，并鉴定了己糖激酶1(HK1)为PAR结合蛋白。在核ARTD1被PAR激活和结合后，HK1的活性被抑制。这些发现有助于解释ARTD1的长期激活是如何触发能量崩溃和细胞死亡的，从而揭示了通过ARTD1激活的核与线粒体通讯的重要性。
ARTD1 (PARP1) is a key enzyme involved in DNA repair by synthesizing poly(ADP-ribose) (PAR) in response to strand breaks and plays an important role in cell death following excessive DNA damage. ARTD1-induced cell death is associated with NAD+ depletion and ATP loss, however the molecular mechanism of ARTD1-mediated energy collapse remains elusive. Using real-time metabolic measurements, we directly compared the effects of ARTD1 activation and direct NAD+ depletion. We found that ARTD1-mediated PAR synthesis, but not direct NAD+ depletion, resulted in a block to glycolysis and ATP loss. We then established a proteomics based PAR-interactome after DNA damage and identified hexokinase 1 (HK1) as a PAR binding protein. HK1 activity is suppressed following nuclear ARTD1 activation and binding by PAR. These findings help explain how prolonged activation of ARTD1 triggers energy collapse and cell death, revealing new insight on the importance of nucleus to mitochondria communication via ARTD1 activation.
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Sobol RW