Enzymatic basis of "hybridity" in thiomarinol biosynthesis.
Enzymatic basis of "hybridity" in thiomarinol biosynthesis.
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DOI：
10.1002/anie.201411667
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发表时间：
2015-04-20
影响因子：
16.6
通讯作者：
Li, Bo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dunn, Zachary D.;Wever, Walter J.;Economou, Nicoleta J.;Bowers, Albert A.;Li, Bo
Thiomarinol是一种天然存在的双头抗生素，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌非常有效。它的结构包括两个抗微生物子组分，marinolic acid和holothin，通过酰胺键连接。TmlU被认为是负责这种酰胺键形成的唯一酶。与此想法相反，我们表明，TmlU作为CoA连接酶，激活marinolic酸作为其硫酯之前，它是由乙酰转移酶HolE处理催化酰胺化。TmlU更喜欢复杂的酰基酸作为底物，而HolE是相对混杂的，接受一系列酰基辅酶A和胺底物。我们的研究结果提供了详细的生物化学信息thiomarinol的生物合成，以及进化的见解，关于如何marinolic酸和holothin途径收敛，以产生这种有效的混合抗生素。这项工作也证明了TmlU/HolE酶作为工程工具产生新的“杂交”分子的潜力。
Thiomarinol is a naturally occurring double-headed antibiotic that is highly potent against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Its structure comprises two antimicrobial sub-components, marinolic acid and holothin, linked by an amide bond. TmlU was thought to be the sole enzyme responsible for this amide bond formation. Contrary to this idea, we show that TmlU acts as a CoA ligase that activates marinolic acid as its thioester before it is processed by the acetyltransferase HolE to catalyze the amidation. TmlU prefers complex acyl acids as substrates, whereas HolE is relatively promiscuous, accepting a range of acyl-CoA and amine substrates. Our results provide detailed biochemical information on thiomarinol biosynthesis, and evolutionary insight regarding how the marinolic acid and holothin pathways converge to generate this potent hybrid antibiotic. This work also demonstrates the potential of TmlU/HolE enzymes as engineering tools to generate new “hybrid” molecules.
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