Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis.
Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis.
复制标题
DOI：
10.1038/nature11280
复制
发表时间：
2012-08-23
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Landers, John E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu, Chi-Hong;Fallini, Claudia;Ticozzi, Nicola;Keagle, Pamela J.;Sapp, Peter C.;Piotrowska, Katarzyna;Lowe, Patrick;Koppers, Max;McKenna-Yasek, Diane;Baron, Desiree M.;Kost, Jason E.;Gonzalez-Perez, Paloma;Fox, Andrew D.;Adams, Jenni;Taroni, Franco;Tiloca, Cinzia;Leclerc, Ashley Lyn;Chafe, Shawn C.;Mangroo, Dev;Moore, Melissa J.;Zitzewitz, Jill A.;Xu, Zuo-Shang;van den Berg, Leonard H.;Glass, Jonathan D.;Siciliano, Gabriele;Cirulli, Elizabeth T.;Goldstein, David B.;Salachas, Francois;Meininger, Vincent;Rossoll, Wilfried;Ratti, Antonia;Gellera, Cinzia;Bosco, Daryl A.;Bassell, Gary J.;Silani, Vincenzo;Drory, Vivian E.;Brown, Robert H., Jr.;Landers, John E.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种由运动神经元死亡引起的迟发性神经退行性疾病。大约10%的病例是家族性的（FALS），通常具有显性遗传模式。尽管近年来取得了许多进展，但近50%的FALS病例具有未知的遗传病因。在这里，我们表明，profilin 1（PFN 1）基因内的突变可以导致FALS。PFN 1是单体（G）-肌动蛋白转化为丝状（F）-肌动蛋白的关键。两个大型ALS家族的外显子组测序显示PFN 1基因内的不同突变。额外的序列分析在274例FALS病例中的7例中鉴定出4个突变。表达PFN 1突变体的细胞含有泛素化的不溶性聚集体，在许多情况下含有ALS相关蛋白TDP-43。PFN 1突变体也显示结合肌动蛋白水平降低，并能抑制轴突生长。此外，表达突变PFN 1的原代运动神经元显示较小的生长锥，F-/G-肌动蛋白比率降低。这些观察结果进一步证明了细胞骨架通路的改变有助于ALS的发病机制。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a late-onset neurodegenerative disorder resulting from motor neuron death. Approximately 10% of cases are familial (FALS), typically with a dominant inheritance mode. Despite numerous advances in recent years, nearly 50% of FALS cases have unknown genetic etiology. Here we show that mutations within the profilin 1 (PFN1) gene can cause FALS. PFN1 is critical for monomeric (G)-actin conversion to filamentous (F)-actin. Exome sequencing of two large ALS families revealed different mutations within the PFN1 gene. Additional sequence analysis identified 4 mutations in 7 out of 274 FALS cases. Cells expressing PFN1 mutants contain ubiquitinated, insoluble aggregates that in many cases contain the ALS-associated protein TDP-43. PFN1 mutants also display decreased bound actin levels and can inhibit axon outgrowth. Furthermore, primary motor neurons expressing mutant PFN1 display smaller growth cones with a reduced F-/G-actin ratio. These observations further document that cytoskeletal pathway alterations contribute to ALS pathogenesis.
登录
查看更多内容
影响因子：
15.1
作者：
Fallini C;Bassell GJ;Rossoll W
通讯作者：
Rossoll W
影响因子：
14.8
作者：
Kumar, Prateek;Henikoff, Steven;Ng, Pauline C.
通讯作者：
Ng, Pauline C.
影响因子：
56.9
作者：
Kwiatkowski, T. J., Jr.;Bosco, D. A.;Brown, R. H., Jr.
通讯作者：
Brown, R. H., Jr.
影响因子：
2.9
作者：
MOCKRIN, SC;KORN, ED
通讯作者：
KORN, ED
影响因子：
25
作者：
Bosco, Daryl A.;Morfini, Gerardo;Karabacak, N. Murat;Song, Yuyu;Gros-Louis, Francois;Pasinelli, Piera;Goolsby, Holly;Fontaine, Benjamin A.;Lemay, Nathan;McKenna-Yasek, Diane;Frosch, Matthew P.;Agar, Jeffrey N.;Julien, Jean-Pierre;Brady, Scott T.;Brown, Robert H., Jr.
通讯作者：
Brown, Robert H., Jr.