High-throughput platform for yeast morphological profiling predicts the targets of bioactive compounds.
High-throughput platform for yeast morphological profiling predicts the targets of bioactive compounds.
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DOI：
10.1038/s41540-022-00212-1
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发表时间：
2022-01-27
影响因子：
4
通讯作者：
Ohya Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ohnuki S;Ogawa I;Itto-Nakama K;Lu F;Ranjan A;Kabbage M;Gebre AA;Yamashita M;Li SC;Yashiroda Y;Yoshida S;Usui T;Piotrowski JS;Andrews BJ;Boone C;Brown GW;Ralph J;Ohya Y
形态学分析是一种基于组学的方法，用于预测化合物的细胞内靶点，其中将化合物诱导的剂量依赖性形态学变化与基因缺失细胞中的形态学变化进行系统比较。在这项研究中，我们开发了一个可靠的高通量（HT）平台，用于酵母形态学分析，使用药物过敏菌株以最大限度地减少化合物的使用，HT显微镜以加快数据生成和分析，以及一个广义线性模型以高可靠性预测目标。我们首先使用六种具有已知靶点的化合物进行了概念验证研究：硼替佐米、羟基脲、甲磺酸甲酯、苯菌灵、衣霉素和棘白菌素B。然后，我们应用我们的平台来预测一种新的Diferulate衍生化合物poacidiene的作用机制。POacidiene的形态学分析暗示它影响DNA损伤反应，遗传分析证实了这一点。此外，我们发现，poacidene抑制植物病原真菌的生长，这意味着作为一个有效的抗真菌剂的应用。因此，我们的平台是一个新的全细胞靶点预测工具，用于药物发现。
Morphological profiling is an omics-based approach for predicting intracellular targets of chemical compounds in which the dose-dependent morphological changes induced by the compound are systematically compared to the morphological changes in gene-deleted cells. In this study, we developed a reliable high-throughput (HT) platform for yeast morphological profiling using drug-hypersensitive strains to minimize compound use, HT microscopy to speed up data generation and analysis, and a generalized linear model to predict targets with high reliability. We first conducted a proof-of-concept study using six compounds with known targets: bortezomib, hydroxyurea, methyl methanesulfonate, benomyl, tunicamycin, and echinocandin B. Then we applied our platform to predict the mechanism of action of a novel diferulate-derived compound, poacidiene. Morphological profiling of poacidiene implied that it affects the DNA damage response, which genetic analysis confirmed. Furthermore, we found that poacidiene inhibits the growth of phytopathogenic fungi, implying applications as an effective antifungal agent. Thus, our platform is a new whole-cell target prediction tool for drug discovery.
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