Loss of ASXL1 in the bone marrow niche dysregulates hematopoietic stem and progenitor cell fates.
Loss of ASXL1 in the bone marrow niche dysregulates hematopoietic stem and progenitor cell fates.
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骨髓生态位中 ASXL1 的缺失会导致造血干细胞和祖细胞的命运失调
DOI：
10.1038/s41421-017-0004-z
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
33.5
通讯作者：
Yang FC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang P;Chen Z;Li R;Guo Y;Shi H;Bai J;Yang H;Sheng M;Li Z;Li Z;Li J;Chen S;Yuan W;Cheng T;Xu M;Zhou Y;Yang FC
在髓系恶性肿瘤和Bohring-Opitz综合征患者中，常发生附加性梳状突变型1(ASXL1)的体细胞或新生突变。我们已经报道，Asx11的全球缺失会导致小鼠髓系恶性肿瘤的发生，并损害骨髓基质细胞(BMSC)的命运。然而，骨髓细胞中Asx11基因缺失对造血的影响尚不清楚。在这里，我们发现来自慢性粒单核细胞白血病患者的BMSCs ASXL1表达降低，这损害了维持脐血CD34+细胞集落形成的能力，并有髓系分化倾向。此外，小鼠骨髓间充质干细胞中Asx11的缺失改变了造血干/祖细胞(HSC/HPC)池和优先的髓系谱系增加。免疫沉淀和芯片序列分析表明，ASXL1与RNA聚合酶II(RNAPII)复合体的核心亚单位之间存在一种新的相互作用。对RNA-SEQ和CHIP-SEQ数据的聚合分析表明，Asx11的缺失解除了RNAPII的转录功能，并改变了对HSC/HPC维持至关重要的基因的表达，如Vcam1。综上所述，我们的研究为ASXL1在壁龛中维持正常造血的功能提供了一个机械性的洞察；并且至少部分壁龛细胞中的ASXL1改变诱导了髓系分化偏向，从而促进了髓系恶性肿瘤的进展。
Somatic or de novo mutations ofAdditional sex combs-like 1(ASXL1) frequently occur in patients with myeloid malignancies or Bohring-Opitz syndrome, respectively. We have reported that global loss ofAsxl1leads to the development of myeloid malignancies and impairs bone marrow stromal cell (BMSC) fates in mice. However, the impact ofAsxl1deletion in the BM niche on hematopoiesis remains unclear. Here, we showed that BMSCs derived from chronic myelomonocytic leukemia patients had reduced expression ofASXL1, which impaired the maintaining cord blood CD34+cell colony-forming capacity with a myeloid differentiation bias. Furthermore,Asxl1deletion in the mouse BMSCs altered hematopoietic stem and progenitor cell (HSC/HPC) pool and a preferential myeloid lineage increment. Immunoprecipitation and ChIP-seq analyses demonstrated a novel interaction of ASXL1 with the core subunits of RNA polymerase II (RNAPII) complex. Convergent analyses of RNA-seq and ChIP-seq data revealed that loss ofAsxl1deregulated RNAPII transcriptional function and altered the expression of genes critical for HSC/HPC maintenance, such asVcam1. Altogether, our study provides a mechanistic insight into the function of ASXL1 in the niche to maintain normal hematopoiesis; andASXL1alteration in, at least, a subset of the niche cells induces myeloid differentiation bias, thus, contributes the progression of myeloid malignancies.
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影响因子：
50.3
作者：
Abdel-Wahab O;Adli M;LaFave LM;Gao J;Hricik T;Shih AH;Pandey S;Patel JP;Chung YR;Koche R;Perna F;Zhao X;Taylor JE;Park CY;Carroll M;Melnick A;Nimer SD;Jaffe JD;Aifantis I;Bernstein BE;Levine RL
通讯作者：
Levine RL
影响因子：
64.5
作者：
Kiel, MJ;Yilmaz, ÖH;Morrison, SJ
通讯作者：
Morrison, SJ
影响因子：
8.8
作者：
Katoh M
通讯作者：
Katoh M
DOI：
10.1084/jem.20131141
发表时间：
2013-11-18
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Abdel-Wahab O;Gao J;Adli M;Dey A;Trimarchi T;Chung YR;Kuscu C;Hricik T;Ndiaye-Lobry D;Lafave LM;Koche R;Shih AH;Guryanova OA;Kim E;Li S;Pandey S;Shin JY;Telis L;Liu J;Bhatt PK;Monette S;Zhao X;Mason CE;Park CY;Bernstein BE;Aifantis I;Levine RL
通讯作者：
Levine RL
DOI：
10.1126/science.1190614
发表时间：
2010-10-29
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Feng S;Jacobsen SE;Reik W
通讯作者：
Reik W