A small molecule screen in stem-cell-derived motor neurons identifies a kinase inhibitor as a candidate therapeutic for ALS.
A small molecule screen in stem-cell-derived motor neurons identifies a kinase inhibitor as a candidate therapeutic for ALS.
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DOI：
10.1016/j.stem.2013.04.003
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发表时间：
2013-06-06
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Rubin, Lee L.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang, Yin M.;Gupta, Shailesh K.;Kim, Kevin J.;Powers, Berit E.;Cerqueira, Antonio;Wainger, Brian J.;Ngo, Hien D.;Rosowski, Kathryn A.;Schein, Pamela A.;Ackeifi, Courtney A.;Arvanites, Anthony C.;Davidow, Lance S.;Woolf, Clifford J.;Rubin, Lee L.
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种快速进展的神经退行性疾病，其特征是运动神经元（MN）死亡，目前尚无真正有效的治疗方法。在这里，我们描述了一种使用来自野生型和突变型 SOD1 小鼠胚胎干细胞的 MN 进行的新的小分子生存筛选。在我们发现的热门产品中，kenpaullone 在延长两种类型 MN 的健康存活方面具有特别令人印象深刻的能力，这可归因于其对 GSK3 和 HGK 激酶的双重抑制。此外，kenpaullone 还大大提高了源自 ALS 患者诱导多能干细胞的人类 MN 的存活率，并且比最近在 ALS 临床试验中失败的两种化合物（olesoxime 和 dexpramipexole）中的任何一种都更活跃。我们的研究证明了干细胞方法在药物发现方面的价值，并为未来 ALS 疗法的鉴定和临床前测试提供了新的范式。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rapidly progressing neurodegenerative disease, characterized by motor neuron (MN) death, for which there are no truly effective treatments. Here, we describe a new small molecule survival screen carried out using MNs from both wildtype and mutant SOD1 mouse embryonic stem cells. Among the hits we found, kenpaullone had a particularly impressive ability to prolong the healthy survival of both types of MNs that can be attributed to its dual inhibition of GSK3 and HGK kinases. Furthermore, kenpaullone also strongly improved the survival of human MNs derived from ALS patient induced pluripotent stem cells and was more active than either of two compounds, olesoxime and dexpramipexole, that recently failed in ALS clinical trials. Our studies demonstrate the value of a stem cell approach to drug discovery and point to a new paradigm for identification and preclinical testing of future ALS therapeutics.
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Ding, Qiurong;Lee, Youn-Kyoung;Schaefer, Esperance A. K.;Peters, Derek T.;Veres, Adrian;Kim, Kevin;Kuperwasser, Nicolas;Motola, Daniel L.;Meissner, Torsten B.;Hendriks, William T.;Trevisan, Marta;Gupta, Rajat M.;Moisan, Annie;Banks, Eric;Friesen, Max;Schinzel, Robert T.;Xia, Fang;Tang, Alexander;Xia, Yulei;Figueroa, Emmanuel;Wann, Amy;Ahfeldt, Tim;Daheron, Laurence;Zhang, Feng;Rubin, Lee L.;Peng, Lee F.;Chung, Raymond T.;Musunuru, Kiran;Cowan, Chad A.
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Cowan, Chad A.
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HAM, J;BABIJ, C;RUBIN, LL
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