Posttranscriptional regulation of BK channel splice variant stability by miR-9 underlies neuroadaptation to alcohol.
Posttranscriptional regulation of BK channel splice variant stability by miR-9 underlies neuroadaptation to alcohol.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2008.05.032
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发表时间：
2008-07-31
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Treistman SN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pietrzykowski AZ;Friesen RM;Martin GE;Puig SI;Nowak CL;Wynne PM;Siegelmann HT;Treistman SN
耐受性是成瘾的重要组成部分。大电导钙-电压激活钾通道（BK）是一个公认的酒精靶点，是行为和分子酒精耐受的重要因素。我们测试了microRNA，一种新发现的基因表达调节因子，是否在耐受性的发展中起作用。我们发现，在成年哺乳动物脑中，酒精通过miR-9依赖的含有miR-9识别元件（MRE）的3 ' utr的BK mRNA的不稳定，上调microRNA （miR-9）并介导BK mRNA剪切变异体的转录后重组。不同的剪接变体编码的BK异构体具有不同的酒精敏感性。计算模型表明，这种依赖miR-9的机制有助于酒精耐受性。此外，这种机制可以扩展到调节与酒精滥用相关的其他miR-9靶点。我们的研究结果描述了miRNA在药物适应和神经元可塑性中多重调控选择性剪接mRNA稳定性的新机制。
Tolerance represents a critical component of addiction. The large conductance calcium-and voltage-activated potassium channel (BK) is a well-established alcohol target, and an important element in behavioral and molecular alcohol tolerance. We tested whether microRNA, a newly-discovered class of gene expression regulators, plays a role in the development of tolerance. We show that in adult mammalian brain alcohol upregulates microRNA (miR-9) and mediates post-transcriptional reorganization in BK mRNA splice variants by miR-9-dependent destabilization of BK mRNAs containing 3’UTRs with a miR-9 Recognition Element (MRE). Different splice variants encode BK isoforms with different alcohol sensitivities. Computational modeling indicates that this miR-9 dependent mechanism contributes to alcohol tolerance. Moreover, this mechanism can be extended to regulation of additional miR-9 targets relevant to alcohol abuse. Our results describe a novel mechanism of multiplex regulation of stability of alternatively spliced mRNA by miRNA in drug adaptation and neuronal plasticity.
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作者：
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