Antituberculosis thiophenes define a requirement for Pks13 in mycolic acid biosynthesis.
Antituberculosis thiophenes define a requirement for Pks13 in mycolic acid biosynthesis.
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DOI：
10.1038/nchembio.1277
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发表时间：
2013-08
影响因子：
14.8
通讯作者：
Alland D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wilson R;Kumar P;Parashar V;Vilchèze C;Veyron-Churlet R;Freundlich JS;Barnes SW;Walker JR;Szymonifka MJ;Marchiano E;Shenai S;Colangeli R;Jacobs WR Jr;Neiditch MB;Kremer L;Alland D
我们报道了一类新的噻吩（TP）化合物，通过抑制Pks 13的新机制杀死结核分枝杆菌（Mtb）。在Pks 13的催化Ser-55位点附近的F79 S突变赋予结核分枝杆菌TP抗性。野生型pks 13的过表达导致TP抗性，而F79 S pks 13突变体的过表达赋予高水平的抗性。在体外，TP抑制脂肪酰AMP加载到PKS 13。TP抑制野生型结核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成，但在TP耐药结核分枝杆菌的程度要小得多。TP治疗是杀菌的，相当于一线药物异烟肼，但它不太可能允许出现耐药性。异烟肼和TP联合处理具有杀菌活性。计算对接确定了一个可能的TP结合沟内的Pks 13 ACP结构域。这项研究证实了Mtb Pks 13是分枝菌酸生物合成所必需的，验证了它作为一个可药物化的靶点，并证明了在同一生物合成途径中同时抑制多个靶点的治疗潜力。
We report a new class of thiophene (TP) compounds that kill Mycobacterium tuberculosis (Mtb) by the novel mechanism of Pks13 inhibition. An F79S mutation near the catalytic Ser-55 site in Pks13 conferred TP-resistance in Mtb. Over-expression of wild-type pks13 resulted in TP-resistance and over-expression of the F79S pks13 mutant conferred high-level resistance. In vitro, TP inhibited fatty acyl-AMP loading onto Pks13. TP inhibited mycolic acid biosynthesis in wild-type Mtb, but to a much lesser extent in TP-resistant Mtb. TP treatment was bactericidal and equivalent to the first-line drug isoniazid, but it was less likely to permit emergent resistance. Combined isoniazid and TP treatment exhibited sterilizing activity. Computational-docking identified a possible TP-binding groove within the Pks13 ACP domain. This study confirms that Mtb Pks13 is required for mycolic acid biosynthesis, validates it as a druggable target and demonstrates the therapeutic potential of simultaneously inhibiting multiple targets in the same biosynthetic pathway.
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影响因子：
4.4
作者：
Carroll, Paul;Faray-Kele, Marie-Claire;Parish, Tanya
通讯作者：
Parish, Tanya
影响因子：
4.9
作者：
Gumbo, Tawanda;Louie, Arnold;Drusano, George L.
通讯作者：
Drusano, George L.
DOI：
10.1016/j.tube.2009.07.006
发表时间：
2009-09
期刊：
Tuberculosis (Edinburgh, Scotland)
影响因子：
--
作者：
Maddry JA;Ananthan S;Goldman RC;Hobrath JV;Kwong CD;Maddox C;Rasmussen L;Reynolds RC;Secrist JA 3rd;Sosa MI;White EL;Zhang W
通讯作者：
Zhang W
影响因子：
4.8
作者：
Khoo, KH;Douglas, E;Chatterjee, D
通讯作者：
Chatterjee, D
影响因子：
--
作者：
Leger, Mathieu;Gavalda, Sabine;Marrakchi, Hedia
通讯作者：
Marrakchi, Hedia