Modeling Rett Syndrome Using TALEN-Edited MECP2 Mutant Cynomolgus Monkeys.
Modeling Rett Syndrome Using TALEN-Edited MECP2 Mutant Cynomolgus Monkeys.
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使用 TALEN 编辑的 MECP2 突变猴对 Rett 综合征进行建模。
DOI：
10.1016/j.cell.2017.04.035
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发表时间：
2017-05-18
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Sun YE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen Y;Yu J;Niu Y;Qin D;Liu H;Li G;Hu Y;Wang J;Lu Y;Kang Y;Jiang Y;Wu K;Li S;Wei J;He J;Wang J;Liu X;Luo Y;Si C;Bai R;Zhang K;Liu J;Huang S;Chen Z;Wang S;Chen X;Bao X;Zhang Q;Li F;Geng R;Liang A;Shen D;Jiang T;Hu X;Ma Y;Ji W;Sun YE
基因编辑技术使得为人类遗传疾病创建非人灵长类动物模型成为可能。在此，我们报告了经转录激活因子样效应核酸酶（TALEN）编辑的MECP2突变食蟹猴的详细基因型和表型，该食蟹猴可作为一种神经发育障碍——瑞特综合征（RTT）的模型，瑞特综合征是由人类MECP2基因的功能缺失突变引起的。雄性突变猴在胚胎期致死，这再次表明瑞特综合征是一种女性疾病。通过一系列行为分析，包括灵长类特有的眼动追踪测试，并结合磁共振成像（MRI）的脑部成像，我们发现了一系列类似于瑞特综合征临床表现的生理、行为和结构异常。此外，血液转录组分析显示，突变猴在免疫基因失调方面与瑞特综合征患者相似。综上所述，猴子和患者在表型和/或内表型上的显著相似性表明，基因编辑的瑞特综合征创始猴对于疾病机制研究以及瑞特综合征潜在治疗干预措施的开发具有价值。
经TALEN编辑的MeCP2突变猴与瑞特综合征患者具有相似表型，为研究疾病机制和开发潜在治疗方法提供了有价值的模型。
Gene-editing technologies have made it feasible to create nonhuman primate models for human genetic disorders. Here, we report detailed genotypes and phenotypes of TALEN-edited MECP2 mutant cynomolgus monkeys serving as a model for a neurodevelopmental disorder, Rett syndrome (RTT), which is caused by loss-of-function mutations in the human MECP2 gene. Male mutant monkeys were embryonic lethal, reiterating that RTT is a disease of females. Through a battery of behavioral analyses, including primate-unique eye-tracking tests, in combination with brain imaging via MRI, we found a series of physiological, behavioral, and structural abnormalities resembling clinical manifestations of RTT. Moreover, blood transcriptome profiling revealed that mutant monkeys resembled RTT patients in immune gene dysregulation. Taken together, the stark similarity in phenotype and/or endophenotype between monkeys and patients suggested that gene-edited RTT founder monkeys would be of value for disease mechanistic studies as well as development of potential therapeutic interventions for RTT. TALEN-edited MeCP2 mutant monkeys share phenotypes with Rett syndrome patients, providing a valuable model for studying disease mechanisms and for the development of potential therapeutics.
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