Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity.
Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity.
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DOI：
10.1038/nbt.1549
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发表时间：
2009-07
影响因子：
46.9
通讯作者：
Borisy, Alexis A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lehar, Joseph;Krueger, Andrew S.;Avery, William;Heilbut, Adrian M.;Johansen, Lisa M.;Price, E. Roydon;Rickles, Richard J.;Short, Glenn F., III;Staunton, Jane E.;Jin, Xiaowei;Lee, Margaret S.;Zimmermann, Grant R.;Borisy, Alexis A.
目前的药物发现方法集中在具有分子选择性的化合物上，在体外抑制疾病相关靶点。然而，在体内，许多这类药物不具有治疗选择性，要么是因为在有效剂量下的不良活性，要么是因为生物系统对补偿作出反应。从理论上讲，药物联合应该能够加强对这种复杂生物学的控制，但人们普遍担心，治疗协同效应通常会反映在协同效应的副作用上。在这里，我们提供了证据，从代表不同疾病领域的94,110多剂量联合实验和抑制细菌代谢的大规模通量平衡模拟中，多靶点协同作用比单一药物活性对特定细胞环境更具特异性。使用抗炎组合，我们展示了多靶点协同作用如何通过不同靶点表达在动物中实现治疗选择性。协同组合可以增加使用现行药典的选择性疗法的数量，并为更精确地控制生物系统提供机会。
Prevailing drug discovery approaches focus on compounds with molecular selectivity, inhibiting disease-relevant targets over others in vitro. However in vivo, many such agents are not therapeutically selective, either because of undesirable activity at effective doses or because the biological system responds to compensate. In theory, drug combinations should permit increased control of such complex biology, but there is a common concern that therapeutic synergy will generally be mirrored by synergistic side-effects. Here we provide evidence, from 94,110 multi-dose combination experiments representing diverse disease areas and large scale flux balance simulations of inhibited bacterial metabolism, that multi-target synergies are more specific than single agent activities to particular cellular contexts. Using an anti-inflammatory combination, we show how multi-target synergy can achieve therapeutic selectivity in animals through differential target expression. Synergistic combinations can increase the number of selective therapies using the current pharmacopeia, and offer opportunities for more precise control of biological systems.
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