IL-13Rα2 Status Predicts GB-13 (IL13.E13K-PE4E) Efficacy in High-Grade Glioma.
IL-13Rα2 Status Predicts GB-13 (IL13.E13K-PE4E) Efficacy in High-Grade Glioma.
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DOI：
10.3390/pharmaceutics14050922
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发表时间：
2022-04-24
期刊：
影响因子：
5.4
通讯作者：
Daniels, David J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rechberger, Julian S.;Porath, Kendra A.;Zhang, Liang;Nesvick, Cody L.;Schrecengost, Randy S.;Sarkaria, Jann N.;Daniels, David J.
关键词：
高级别胶质瘤 (HGG) 是儿童和成人的毁灭性疾病。在儿科人群中，含有 H3K27 改变的弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG) 是最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤。由于没有有效的治疗方法，儿童通常会在诊断后一年内死于疾病。在成人中，胶质母细胞瘤 (GBM) 在很大程度上仍然难以治愈，尽管采用放射和替莫唑胺的标准临床护理，中位生存期约为 14 个月。因此，针对这些肿瘤的有效治疗仍然是现代医学中最紧迫和未满足的需求之一。白细胞介素 13 受体亚基 α 2 (IL-13Rα2) 是一种细胞表面跨膜蛋白，在许多 HGG 中上调，包括 DMG 和成人 GBM，为这些肿瘤提供了潜在的有前景的治疗靶点。在本研究中，我们研究了 GB-13（也称为 IL13.E13K-PE4E）的药理作用，GB-13 是一种新型肽-毒素缀合物，包含旨在高特异性结合 IL-13Rα2 的靶向部分和源自假单胞菌外毒素 A 的点突变细胞毒性结构域。胶质瘤细胞系在 转录本和蛋白质水平。 GB-13 的抗肿瘤作用与 IL-13Rα2 表达密切相关，并反映在体外诱导细胞凋亡和减少细胞增殖。通过对流增强递送 (CED) 直接瘤内施用 GB-13 显着降低了肿瘤负荷，并导致 IL-13Rα2 上调的 HGG 原位异种移植模型的生存期延长。总之，GB-13 的给药在 HGG 模型中在体外和体内均表现出有希望的药理学反应，其方式与 IL-13Rα2 表达密切相关，强调了这种 IL-13Rα2 靶向治疗在 IL-13Rα2 水平增加的 HGG 子集中的潜力。
High-grade gliomas (HGG) are devastating diseases in children and adults. In the pediatric population, diffuse midline gliomas (DMG) harboring H3K27 alterations are the most aggressive primary malignant brain tumors. With no effective therapies available, children typically succumb to disease within one year of diagnosis. In adults, glioblastoma (GBM) remains largely intractable, with a median survival of approximately 14 months despite standard clinical care of radiation and temozolomide. Therefore, effective therapies for these tumors remain one of the most urgent and unmet needs in modern medicine. Interleukin 13 receptor subunit alpha 2 (IL-13Rα2) is a cell-surface transmembrane protein upregulated in many HGGs, including DMG and adult GBM, posing a potentially promising therapeutic target for these tumors. In this study, we investigated the pharmacological effects of GB-13 (also known as IL13.E13K-PE4E), a novel peptide–toxin conjugate that contains a targeting moiety designed to bind IL-13Rα2 with high specificity and a point-mutant cytotoxic domain derived from Pseudomonas exotoxin A. Glioma cell lines demonstrated a spectrum of IL-13Rα2 expression at both the transcript and protein level. Anti-tumor effects of GB-13 strongly correlated with IL-13Rα2 expression and were reflected in apoptosis induction and decreased cell proliferation in vitro. Direct intratumoral administration of GB-13 via convection-enhanced delivery (CED) significantly decreased tumor burden and resulted in prolonged survival in IL-13Rα2-upregulated orthotopic xenograft models of HGG. In summary, administration of GB-13 demonstrated a promising pharmacological response in HGG models both in vitro and in vivo in a manner strongly associated with IL-13Rα2 expression, underscoring the potential of this IL-13Rα2-targeted therapy in a subset of HGG with increased IL-13Rα2 levels.
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