Human ADAR1 Prevents Endogenous RNA from Triggering Translational Shutdown.
Human ADAR1 Prevents Endogenous RNA from Triggering Translational Shutdown.
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DOI：
10.1016/j.cell.2017.12.038
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发表时间：
2018-02-08
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Rice CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chung H;Calis JJA;Wu X;Sun T;Yu Y;Sarbanes SL;Dao Thi VL;Shilvock AR;Hoffmann HH;Rosenberg BR;Rice CM
当宿主传感器检测到外源核酸时，会产生I型干扰素，但传感器如何区分自体核酸和非自体核酸，如双链RNA（dsRNA），还不完全清楚。ADAR 1（一种双链RNA的腺苷至肌苷编辑酶）的突变会导致Aicardi-Goutieres综合征，这是一种与自发性干扰素产生和神经系统后遗症相关的自身炎症性疾病。我们产生了ADAR 1敲除的人细胞，以探索ADAR 1底物和功能。ADAR 1主要编辑RNA聚合酶II（pol II）转录的mRNA中的Alu元件，但不编辑推定的pol III转录的Alu元件。在IFN应答过程中，ADAR 1通过抑制PKR（dsRNA传感器）的过度激活来阻断翻译关闭。需要ADAR 1 dsRNA结合和催化活性来完全防止内源性RNA激活PKR。值得注意的是，ADAR 1敲除的神经元祖细胞表现出MDA 5（dsRNA传感器）依赖性的自发干扰素产生，PKR激活和细胞死亡。因此，人类ADAR 1调节自身与非自身RNA的传感，允许病原体检测，同时避免自身炎症。人RNA编辑酶ADAR 1可防止内源性RNA激活先天免疫传感器（PKR，MDA 5），从而在IFN应答期间实现有效翻译。
Type I interferon is produced when host sensors detect foreign nucleic acids, but how sensors differentiate self from nonself nucleic acids, such as double-stranded RNA (dsRNA), is incompletely understood. Mutations in ADAR1, an adenosine-to-inosine editing enzyme of dsRNA, cause Aicardi-Goutieres syndrome, an autoinflammatory disorder associated with spontaneous interferon production and neurologic sequelae. We generated ADAR1 knockout human cells to explore ADAR1 substrates and function. ADAR1 primarily edited Alu elements in RNA polymerase II (pol II) transcribed mRNAs, but not putative pol III transcribed Alus. During the IFN response, ADAR1 blocked translational shutdown by inhibiting hyperactivation of PKR, a dsRNA sensor. ADAR1 dsRNA binding and catalytic activities were required to fully prevent endogenous RNA from activating PKR. Remarkably, ADAR1 knockout neuronal progenitor cells exhibited MDA5 (dsRNA sensor)-dependent spontaneous interferon production, PKR activation, and cell death. Thus, human ADAR1 regulates sensing of self versus nonself RNA, allowing pathogen detection while avoiding autoinflammation. The human RNA editing enzyme ADAR1 prevents endogenous RNA from activating innate immune sensors (PKR, MDA5), which allows efficient translation during the IFN response.
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